Страница не найдена
Новости
20 авг
Психолог, специалист по развитию детей Олеся Васильева рассказала, как подготовить первоклассников к школе.
20 авг
Директор департамента образования и молодёжной политики Алексей Дренин заявил, что во всех школах в Ханты-Мансийском автономном округе (ХМАО) родительские собрания будут проходить в онлайн-формате до 1 января 2022 года.
20 авг
В Севастополе из-за пандемии коронавируса торжественные линейки по случаю 1 сентября пройдут для учеников первых классов и выпускников.
19 авг
Директор петербургского Президентского физико-математического лицея №239, заслуженный учитель России Максим Пратусевич рассказал об особенностях обучения экстерном.
19 авг
Заместитель председателя правительства Московской области Ирина Каклюгина заявила, что регион не планирует переходить на дистанционное обучение в новом учебном году. Запланирован традиционный очный формат занятий.
19 авг
Дети приступят к учёбе с 1 сентября в очном формате, переводить школьников на удалённый формат не планируется, заявила уполномоченный при президенте России по правам ребёнка Анна Кузнецова.
18 авг
Власти Крыма рассказали о ходе реализации программы «Земский учитель».
ГДЗ Математика 3 класс Башмаков, Нефедова
Школа — во всех смыслах трудный жизненный этап, который проходят люди. Главной его особенностью является то, что успехи, полученные здесь могут оказывать влияние на всю дальнейшую жизнь. Ребята, имеющие отличные оценки чаще обладают большими амбициями и уверенностью, что позволяет в дальнейшем поступить в престижный ВУЗ, устроиться на хорошую, высокооплачиваемую работу и построить завидную для многих карьеру.
Основная цель учителя и родителей — контроль успеваемости и качественное усвоение материалов, представленных школьной программой. И начинать это необходимо с ранних лет, с начальной школы.
Как подружиться с математикой
Математика 3 класса содержит базовый материал, который в дальнейшем послужит основой для других сложных дисциплин. Если допустить в этот период пробелы, то программа не будет усвоена и отставание от сверстников будет очевидным. Догнать бывает непросто и часто приходится прибегать к помощи репетиторов, тратя на это колоссальные средства.
Если опросить школьников, то мы увидим, что каждый второй из них назовет математику самым сложным предметом. Ведь не каждый ум способен быстро запоминать формулы, алгоритмы и какие-либо законы. Упущение ситуации приведет к тому, что любое упражнение будет казаться невыполнимым, а урок покажется настоящим мучением. А любая контрольная работа, данная учителем, будет завалена.
Чтобы избежать в будущем таких проблем, нужно упорно заниматься как на уроке, так и самостоятельно, быть внимательным и повторять пройденный материал. Тогда не придется записывать ребенка в различные секции и кружки. Все, что понадобится — это усидчивость, учебник и «ГДЗ по Математике 3 класс Учебник Башмаков, Нефедова Дрофа».
Для кого создан решебник
Решебник – это прекрасный онлайн-помощник, который всегда под рукой и способен подтянуть успеваемость. Он создан не для банального списывания, а для внимательного изучения и проверки собственных решений. Происходит это за счет того, что в нем есть правильные ответы на любой номер и решение заданий.
Таким образом, польза данного сервиса очевидна:
- Дети работают самостоятельно, и имеют возможность перепроверить себя.
- При прочитывании готовых решений лучше запоминается материал и ученики эффективно готовятся к проверочным работам.
- Родителям можно не волноваться о том, что они, возможно, не имеют достаточного объема школьных знаний.
Содержание онлайн-пособия
Данный решебник соответствует ФГОС и его структура перекликается с основным учебником. Все упражнения разбиты по разделам и темам:
- сложение и вычитание; так же действия по разрядам;
- умножение и деление;
- повторение таблицы умножения;
- законы математики: перестановка слагаемых и множителей и др.
В конце каждого раздела есть проверочные задания, позволяющие еще раз пробежаться по пройденного материалу.
Теория и практические навыки всегда дают отличный результат. Вот почему так важно не допускать пропусков в знаниях, ведь высокий уровень грамотности открывает двери в выбранный ВУЗ и во многом определяет дальнейшую жизнь школьника.
Решебник по математике 3 класс россия
Скачать решебник по математике 3 класс россия djvu
Боботан.ру» 3 класс» Математика» Математика 3 класс Моро Учебник» ГДЗ к учебнику по математике за 3 класс Моро 1 часть. ГДЗ по математике 3 класс Моро М.И. Часть 1. Ответы к заданиям из учебника по математике 3 класс 1 часть Моро, Волкова.
Полностью решенные номера, готовые ответы. Проверять домашнюю работу с решебником одно удовольствие. Остается только сверить и исправить ошибки. Выбрать страницу учебника. ГДЗ и решебник по математике за 3 класс к учебнику Моро 1, 2 часть — ответы онлайн. Открывая страницы с гдз по математике 3 класс Моро, вы найдете ответы, сопровождающиеся подробными решениями задач по действиям.
Это поможет вам разобраться в алгоритме и по аналогии решать похожие номера. Не стоит запрещать ребенку заглядывать в решебник для выполнения уроков: у современных родителей не хватает времени на проверку или объяснение пропущенной темы. Учащиеся начальной школы гдз используют не только для того, чтобы списать. Решебник по математике за 3 класс Моро выполняет гораздо больше функций.
Готовые Домашние Задания по Математике 3 класс. Моро М.И Часть (). Математика. Русский язык. Литература. Окружающий мир. Английский язык. Биология. 3 класс. Учебник. 2 часть. Моро М.И., Бантова М.А., Бельтюкова М.А., Волкова С.И., Степанова С.В.
Образование. Ответы по математике. 3 класс. Учебник. Моро М.И., Бантова М.А., Бельтюкова М.А., Волкова С.И., Степанова С.В. Часть 2. Ответы к стр. 4 Ответы к стр. 5 Ответы к стр. 6 Ответы к стр. 7 Ответы к стр. 8 Ответы к стр. 9 Ответы к стр. 10 Ответы к стр. 11 Странички для любознательных (стр. 12). Школа России. Просвещение. Математика класс. В третьем классе дети по большей части начинают изобретать всевозможные способы увильнуть от выполнения д/з. Программа осложняется еще и тем, что в этот период начинается подготовка к ВПР.
Так что помимо основных уроков, которые тоже не отличаются особой простотой, школьникам приходится делать еще и дополнительные задания. И все это происходит на фоне постоянных контрольных и прочих проверочных работ. Прежде всего учащимся предстоит освежить свои знания по сложению/вычитанию как письменному, так и устному. Преодолеть все затруднения в учебе поможет ГДЗ по математике 3 класс.
Математика 3 класс Моро учебник. В современном мире родителям не стоит переживать о проблемах детей в школе, даже если она касается такого сложного предмета, как математика в 3 классе. Решить любую задачу и узнать ответы к номерам бесплатно можно в гдз к учебнику по математике за 3 класс автора Моро М.И. Готовая домашняя работа – ключ к решению любой проблемы. Онлайн решебник по математике может все: Решить самый сложный пример и упражнение; Списать домашнюю работу, если не хватает времени на ее решение.
Категория: ГДЗ по математике за 3 класс. Кто бы сомневался, что умение считать еще никому не повредило А если еще учесть что все мы живем в мире чисел, логических расчетов и возможностей анализировать сколько, когда и чего нам надо будет, то математика в этом деле нам первый помощник. Поэтому не забываем учиться добросовестно по этому предмету, в том числе выполняя качественно домашнее задание, корче мы и хотим представить вашему вниманию. Ответы по страницам для учебника ГДЗ Математика, Моро, «Школа России», 3 класс, 1 часть.
Решебник. В этой форме вы сможете найти ответы на домашние задания, который вас интересуют. Кто бы сомневался, что умение считать еще никому не повредило.
ГДЗ ответы на вопросы к учебнику, рабочей тетради по математика 3 класс Моро, Бантова, Бельтюкова 1 и 2 часть ФГОС решебник от Путина. ГДЗ готовые домашние задания к учебнику, рабочей тетради по математика 3 класс Моро, Бантова, Бельтюкова 1 и 2 часть ФГОС от Путина.
Решебник (ответы на вопросы и задания) учебников и рабочих тетрадей необходим для проверки правильности домашних заданий без скачивания онлайн.
rtf, txt, txt, PDF
Похожее:
Гдз4ю англійська мова 10 клас карпюк
Самоучка 5 клас математика
Алгебра самостоятельные работы 8 класс александрова решебник
Тести 8 клас дон кіхот
Салічна правда курсова
Книга захист вітчизни 10 клас онлайн
Інформатизація суспільства презентація
▶▷▶ решебник по математике с краткой записью 3 класс моро
▶▷▶ решебник по математике с краткой записью 3 класс моро
| Интерфейс | Русский/Английский |
| Тип лицензия | Free |
| Кол-во просмотров | 257 |
| Кол-во загрузок | 132 раз |
| Обновление: | 21-11-2018 |
решебник по математике с краткой записью 3 класс моро — Yahoo Search Results Yahoo Web Search Sign in Mail Go to Mail» data-nosubject=»[No Subject]» data-timestamp=’short’ Help Account Info Yahoo Home Settings Home News Mail Finance Tumblr Weather Sports Messenger Settings Want more to discover? Make Yahoo Your Home Page See breaking news more every time you open your browser Add it now No Thanks Yahoo Search query Web Images Video News Local Answers Shopping Recipes Sports Finance Dictionary More Anytime Past day Past week Past month Anytime Get beautiful photos on every new browser window Download ГДЗ по математике 3 класс учебник Моро 1 и 2 часть yagdzcom 1-4 класс Математика ГДЗ решебник к учебнику по математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Волкова Степанова Часть 1 и 2 Страница 64 – ГДЗ по математике 4 класс (Моро) Часть 2 onlinegdznet/stranica-64-reshebnik-matematika-4 Cached Для того чтобы выполнить упражнение №257 на странице 64, вам необходимо уметь решать составные задачи в четыре действия, используя устные приемы вычислений, и сравнивать их решения ГДЗ по Математике за 2 класс МИ Моро, МА Бантова, ГВ egdzru Математика ГДЗ по учебнику Математики 2 класс Моро МИ Бантова МА Бельтюкова ГВ УМК «Школа России» поможет старшим справиться с поставленной задачей Страница 26 – ГДЗ по математике 4 класс (Моро) Часть 2 onlinegdznet/stranica-26-reshebnik-matematika-4 Cached Больше заданий по учебнику математика 4 класс моро смотрите у нас на сайте Описание задания 80 на странице 26 Выполняя упражнение №80 на странице 26, вы должны уметь выполнять устное деление Страница 28 – Решебник: Математика 2 класс (Моро) Часть 1 urokitv/stranica-28-reshebnik-matematika-2 Cached Если что-то позабыли или может просто запутались в решении, то сморите наше видео с решебником моро 2 класс математика ГДЗ решебник по Математике 2 класс Моро botanamnet … 2 класс Математика Подробный решебник ГДЗ к учебнику, рабочей тетради и проверочным материалам по математике 2 класс Моро МИ, Волкова С И 2017, онлайн ответы на домашную работу ГДЗ решебник по математика 3 класс Моро 1 и 2 часть gdzputinaco 1-4 класс Математика ГДЗ решебник по математике 3 класс рабочая тетрадь Рудницкая устный счет Страница 46 – Решебник: Математика 4 класс (Моро) Часть 1 urokitv/stranica-46-reshebnik-matematika-4 Cached Если вы хотите правильно выполнить упражнение №209 на странице 46, то должны уметь определять с помощью взвешивания, сколько в 1 кг луковиц, яблок, картофелин Решебник по Математике 2 класс Школа России МИ Моро, МА gdz-putinacom/klass-2/matematika/moro Cached В этом случая может выручить ГДЗ по математике за 2 класс Моро , Бантова, Бельтюкова и второклассник пойдет в школу с выполненными заданиями Но родители должны помнить, что такой выход ГДЗ, Ответы по Математике 4 класс Моро МИ, Бантова МА gdz-na5ru/gdz-otvety-po-matematike-4-klass-moro Cached Готовые Домашние Задания, Решебник по Математике 4 класс Моро МИ, Бантова МА 2015 г Promotional Results For You Free Download | Mozilla Firefox ® Web Browser wwwmozillaorg Download Firefox — the faster, smarter, easier way to browse the web and all of Yahoo 1 2 3 4 5 Next 2,100 results Settings Help Suggestions Privacy (Updated) Terms (Updated) Advertise About ads About this page Powered by Bing™
- 2 часть GDZ-Putinainfo › 1-4-klassi…1…gdz…po…3-klass-moro/ Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ готовые домашние задания к учебнику
- Бельтюкова и проверочные работы автора Волкова разработаны в Именно в этих случаях приходит на помощь ГДЗ по учебникам Моро за 3 класс Читать ещё Описание решебника авторы: МИ Моро
- как того требует программа в общеобразовательном учреждении Поэтому доверьтесь специалисту
качество
Бельтюкова 1 и 2 часть 2017-2018 ФГОС от Путина Решебник (ответы на вопросы и задания) ГДЗ по математике 3 класс Моро часть 1
- МА Бантова
- Бантова МА gdz-na5ru/gdz-otvety-po-matematike-4-klass-moro Cached Готовые Домашние Задания
- и сравнивать их решения ГДЗ по Математике за 2 класс МИ Моро
решебник по математике с краткой записью 3 класс моро — Все результаты ГДЗ по математике 3 класс МИ Моро Часть 1, 2 — ГДЗ от Путина Похожие Тут отличные гдз по математике для 3 класса , МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Школа России от Путина Очень удобный интерфейс с ГДЗ по математике 3 класс Моро на ЛОЛ КЕК gdzkekorg/matematika-3-klass-moro-uchhtml ГДЗ 3 класс по математике по учебнику в двух частях автора Моро М И ГДЗ по Математике 3 класс (Моро) 1-2 часть — YouTube Похожие ГДЗ по Математике 3 класс ( Моро ) 1-2 часть UrokiTV; 1,415 videos; 1,059,303 views; Last updated on Oct 9, 2018 Play all Share Loading Save Видео 3:01 ГДЗ Математика 3 класс (Моро) Часть 1 Страница 25 Готовые Домашние Задания YouTube — 27 авг 2017 г 1:24 Страница 42 Задание 3 – Математика 3 класс (Моро) Часть 1 UrokiTV YouTube — 5 нояб 2016 г 1:43 Страница 68 Задание 3 – Математика 3 класс (Моро) Часть 1 UrokiTV YouTube — 30 нояб 2016 г Все результаты ГДЗ Математика 3 класс учебник 1 часть Моро, Бантова, Волкова › Про школу › Начальная школа Готовые домашние задания по предмету Математика за 3 класс , учебник 1 часть Моро , Бантова, Волкова ГДЗ будут полезны родителям Решебник ГДЗ (решебник) по математике 3 класс Моро, Бантова часть 1, 2 reshatorru/3-klass/matematika/moro/ ГДЗ (домашнее задание) по математике за 3 класс к учебнику Моро Не найдено: краткой записью ГДЗ по математике 3 класс Моро 1, 2 часть ответы — ГДЗ от Путина › 1-4 классы › Математика ГДЗ ответы на вопросы к учебнику, рабочей тетради по математика 3 класс Моро , Бантова, Бельтюкова 1 и 2 часть 2017-2018 ФГОС решебник от ГДЗ по Математике за 3 класс МИ Моро, МА Бантова, ГВ › ГДЗ › 3 класс › Математика › МИ Моро ГДЗ к учебнику по Математике 1, 2 часть за 3 класс автора Моро содержит в себе решенные задачи, а также краткие пояснения к упражнениям Не найдено: краткой записью ГДЗ по математике 3 класс Моро учебник — части 1 и 2 ГДЗ по математике за 3 класс Моро становятся отправной точкой создания ситуации успеха на уроке Систематическая работа и получение хороших Не найдено: краткой записью Математика 3 класс Моро — vcevceru vcevceru/m3moro/ Похожие Главная · Математика 3 класс Моро · Русский язык 3 класс Канакина и Горецкий · Математика 3 класс Моро Математика 3 класс Моро Часть 1 ГДЗ, Ответы по Математике 3 класс Моро МИ 2014 г | Более 500 24 дек 2014 г — Современная методика обучения может оказаться для вашего малыша слишком трудной И дома, когда нет учителя, а вы заняты, ГДЗ по математике 3 класс Учебник 2 часть Моро МИ, Бантова razviwaikaru/gdz-po-matematike-3-klass-uchebnik-2-chast-moro-m-i-bantova-m-a-b Рейтинг: 4,2 — 701 голос 22 авг 2017 г — Ответы по математике 3 класс Учебник Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ Часть 2 Ответы к Решебник по Математике за 3 класс МИ Моро, МА Бантова, ГВ Данное пособие содержит решебник (ГДЗ) по Математике за 3 класс часть 1, часть 2 Автора: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Издательство: ГДЗ 3 класс математика Моро Часть 1 стр 31 задание 18 Решим Ответы на вопрос – ГДЗ 3 класс математика Моро Часть 1 стр 31 задание 18 Решим вместе? – читайте на Рамблер/класс ГДЗ Математика Моро 3 класс учебник 1 часть Ответы на задания igryplusru/gdz/matematika-3-klass-uchebnik-moro-1-chast Готовые домашние задания по предмету Математика Моро 3 класс Решебник Рассмотри краткую запись задачи, составь по ней выражение для Страница 34 — ГДЗ 3 класс, Математика, Моро, Волкова ГДЗ решебник и ответы 3 класс , Математика , Моро , Волкова, Степанова, Задачу, к которой составили таблицу, можно решать без краткой записи Страница 35 — ГДЗ 3 класс, Математика, Моро, Волкова Магические квадраты: ГДЗ решебник и ответы 3 класс , Математика , Моро , Если к задаче составлена таблица, можно не записывать краткую запись ГДЗ математика 3 класс Истомина учебник 1, 2 часть ответы newgdznet/gdz/3-klass/category/istomina-uchebnik-3 Решебник и готовые домашние задания за 3 класс по математике учебник в 2-х частях Истомина Ассоциация 21 век — ответы смотреть онлайн на сайте Картинки по запросу решебник по математике с краткой записью 3 класс моро «id»:»MkJuAeWOT_h4PM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:67,»oh»:302,»ou»:» «,»ow»:226,»pt»:»razviwaikaru/wp-content/uploads/2017/08/%D0%BC%D0″,»rh»:»razviwaikaru»,»rid»:»nT7W88Mxm6QSWM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Развивайка»,»th»:96,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcSRiTFprkxVAzdSAcrPborzoezsZPNGYI4kup-gnaeoWUZAS6CxDCmJzg»,»tw»:72 «id»:»Wjb1YDYTDVaVEM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:65,»oh»:700,»ou»:» «,»ow»:505,»pt»:»gdz-putinainfo/wp-content/uploads/2014/09/3-klass»,»rh»:»gdz-putinainfo»,»rid»:»kRwNgS3Jnrou7M»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»ГДЗ от Путина»,»th»:98,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcT0ppYOhj7uSuyWiiVxdPcrUDdDHyLT1b6JqsOhX7N_YPK7dRll8LDz5Q»,»tw»:70 «id»:»eI6UTmY-fiz10M:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:69,»oh»:261,»ou»:» «,»ow»:200,»pt»:»five-pointsru/img/157/textbookjpg»,»rh»:»five-pointsru»,»rid»:»G67GgoQbd9Yv4M»,»rt»:0,»ru»:» \u003d157″,»sc»:1,»st»:»Five-pointsru»,»th»:95,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcTpcO5ROqXcT0SO1_knMZIwPgq7Ra3odoI_G4QqGcz2qTepbqHJMnpBZw»,»tw»:73 «id»:»ENKIYmgZseNASM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:120,»oh»:1237,»ou»:» «,»ow»:1972,»pt»:»reshatorru/otvety/3-klass-moro/h2-4-z-1png»,»rh»:»reshatorru»,»rid»:»PuJy3tMLSPDWxM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Решатор»,»th»:90,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcQJl6IxfGga6AWmRfg7htOpWSghTQxIz1sP8doEofnR4o9ai8mdbG2RJuw»,»tw»:143 «id»:»DothK5mJMxLEOM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:70,»oh»:2314,»ou»:» «,»ow»:1807,»pt»:»reshatorru/otvety/3-klass-moro/h2-8-z-3png»,»rh»:»reshatorru»,»rid»:»PuJy3tMLSPDWxM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Решатор»,»th»:94,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcRhq5LPVhyzcCR_24a35pRW9DTXZBsTCTQUZCHIPMIVmkrXyVsyBSslNA»,»tw»:73 «id»:»ma1ammTx9ltQnM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:66,»oh»:684,»ou»:» «,»ow»:500,»pt»:»gdzputinaru/coverpng»,»rh»:»gdzputinaru»,»rid»:»hdngpCjhHxVTiM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»ГДЗ от Путина»,»th»:97,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcRWVzpM2iFvuHmxqwdCIZ39vQEbae534fRz4niDvuAV4gOu-IP51mCBcg»,»tw»:71 «id»:»XFq6VMynqUSC7M:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:119,»oh»:947,»ou»:» «,»ow»:1967,»pt»:»reshatorru/otvety/3-klass-moro/h2-14-z-19png»,»rh»:»reshatorru»,»rid»:»PuJy3tMLSPDWxM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Решатор»,»th»:90,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcQOkU18QMl_QQ0rOG9UegR3BZDxZZcBkuq4Qac3wtm8OZvGUHzcOEO3PNwP»,»tw»:187 Другие картинки по запросу «решебник по математике с краткой записью 3 класс моро» Жалоба отправлена Пожаловаться на картинки Благодарим за замечания Пожаловаться на другую картинку Пожаловаться на содержание картинки Отмена Пожаловаться Все результаты Метр Математика 2 класс М И Моро Решебник, ГДЗ reshebniki-uchebnikiru/matematika-2klass/reshebnik-moro/metrphp Похожие М И Моро Часть 1 Решебник ГДЗ Метр Решебник Математика 2 класс Часть 1 М И Моро 2) Запиши 3 любых однозначных числа Увеличь Самостоятельные для 3 класса по Моро по математике Рейтинг: 4 — 82 голоса 3 апр 2017 г — по учебнику МИ Моро за 1, 2, 3 и 4 четверти 3 класса Интерактивное пособие «Правила и упражнения по математике » для 3 класса ГДЗ по математике 3 класс рабочая тетрадь Захарова, Юдина › Математика › 3 класс Похожие Решебник по математике за 3 класс авторы Захарова, Юдина издательство Академкнига Задачи по математике 3 класс mat-zadachiru/ Похожие Задачи по математике для 3 класса Математика 3 класс , задачи с решениями Рабочая программа по математике 3 класс Школа России (Моро) 13 июн 2013 г — Моро М И, Волкова С И Тетрадь по математике для 3 класса в 2-х анализировать текстовую задачу и выполнять краткую запись Математика 3 класс Чекин АЛ | Умники и умницы — e-razumnikiru Рейтинг: 4 — 178 голосов 10 сент 2017 г — Ответы к заданиям Математика Тетрадь для самостоятельной работы № 1 Захарова ОА, Юдина ЕП Ответы к заданиям Задачи в три действия Видеоурок Математика 3 Класс — InternetUrok Видеоурок: Задачи в три действия по предмету Математика за 3 класс краткую запись задачи, научиться соотносить вопрос и решение задачи, М И Моро Уроки математики : Методические рекомендации для учителя 3 ГДЗ к рабочей тетради по математике 3 класс Моро (умножение и gdz-foxru/3-klassmoro/84-gdz-k-rabochej-tetradi-po-matematike-3-klass-moro-u Похожие 1) Соедини линией кружок с номером краткой записи задачи и рамку, в которой записано выражение для её решения ГДЗ математика 3 класс Моро Упражнение № 7 страница 9 1-4klassru › МАТЕМАТИКА › Решебник и ГДЗ по математике 3 класс Моро Похожие Математика 3 класс Моро Упражнение № 7 (страница 9) В библиотеке на одной полке стояло 32 книги, а на другой — 40 книг Из них детям выдали 20 ГДЗ по математике, 5 класс, Зубарева, Мордкович — uchimorg ГДЗ по математике , 5 класс , Зубарева, Мордкович Введите номер Глава III Геометрические фигуры §27 Определение угла Развернутый угол Математика — Школьные Знанияcom Похожие Лучшие в математике ежедневный, еженедельный, ежемесячный, за 3 месяца кркркркр 209 б pavlikleon 133 б Tanda80 123 б Gor4itza 121 б Синквейны Составление синквейна с примерами leweru/sostavlenie-sinkvejna-s-primerami/ Похожие 3 строка – три глагола, описывающие действия в рамках темы Краткая суть:баронессу отправили в ссылку, но она на зоне не сломалась,сносила все Гдз по математике за 3 класс, Моро, Бантова, Бельтюкова › ГДЗ › 3 класс › Математика › Моро Похожие Помощником в контроле учебного процесса и проверке правильности выполнения домашней работы станет решебник по математике за 3 класс Моро , Гдз по Математике за 3 класс, авторы МИ Моро, МА Бантова, ГВ Похожие Подробные гдз и решебник по Математике для 3 класса , авторы учебника: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова на 2017-2018 год Решебник по Математике для 3 класса МИ Моро ГДЗ Похожие ГДЗ (Готовые домашние задания) по Математике 3 класс МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова, решенные задания и онлайн ответы из решебника Пояснения к фильтрации результатов Мы скрыли некоторые результаты, которые очень похожи на уже представленные выше (49) Показать скрытые результаты В ответ на жалобы, поданные в соответствии с Законом США «Об авторском праве в цифровую эпоху», мы удалили некоторые результаты (35) с этой страницы Вы можете ознакомиться с жалобами на сайте LumenDatabaseorg : Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба Вместе с решебник по математике с краткой записью 3 класс моро часто ищут математика 3 класс рабочая тетрадь моро математика 3 класс учебник по математике 3 класс школа россии математика 3 класс упражнения для закрепления математика 3 класс краткая запись задач гдз по русскому языку 3 класс математика 3 класс моро учебник онлайн математика моро бантова бельтюкова волкова степанова Ссылки в нижнем колонтитуле Россия — Подробнее… Справка Отправить отзыв Конфиденциальность Условия Аккаунт Поиск Карты YouTube Play Новости Почта Контакты Диск Календарь Google+ Переводчик Фото Ещё Документы Blogger Hangouts Google Keep Подборки Другие сервисы Google
Яндекс Яндекс Найти Поиск Поиск Картинки Видео Карты Маркет Новости ТВ онлайн Знатоки Коллекции Музыка Переводчик Диск Почта Все Ещё Дополнительная информация о запросе Показаны результаты для Нижнего Новгорода Москва 1 ГДЗ по математике 3 класс МИ Моро Часть 1, 2 GdzPutinaru › po-matematike/3-klass/moro Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Ведь Моро МИ подготовил прекрасный сборник ответов, который помогает Однако вы можете и прекрасно сами проверить его уровень подготовки с помощью такого сборника с ГДЗ к учебнику по математике за 3 класс Моро Часть 1, Часть 2 Читать ещё Ведь Моро МИ подготовил прекрасный сборник ответов, который помогает вашему ребёнку разобраться с новыми темами и даёт возможность правильно решить домашнее задание и не беспокоиться о своей успеваемости Однако вы можете и прекрасно сами проверить его уровень подготовки с помощью такого сборника с ГДЗ к учебнику по математике за 3 класс Моро Часть 1, Часть 2 Самим вам может быть трудно разъяснить школьнику все правила так, как того требует программа в общеобразовательном учреждении Поэтому доверьтесь специалисту, который издаёт уже далеко не первую книгу и прекрасно владеет подходом ко вс Скрыть 2 ГДЗ ( решебник ) по математика 3 класс Моро 1 и 2 часть otlGDZonline › 3-klass…3…po…3-klass-moro…chasthtml Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ по математике для 3 -го класса от Моро в двух частях Предлагаем вашему вниманию учебник по математике в двух частях и рабочие тетради для закрепления теоретической части 3 ГДЗ по математике 3 класс Моро gdzlolbiz › matematika-3-klass-uchebnik-morohtml Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ 3 класс по математике по учебнику в двух частях автора Моро М И Ниже представлены полные и точные ответы на задания учебника ФГОС за 3 класс по программе Моро М И Используйте эти подсказки, если не получается выполнить домашнюю работу по предмету ГДЗ ЛОЛ идеально подойдут родителям для Читать ещё ГДЗ 3 класс по математике по учебнику в двух частях автора Моро М И Ниже представлены полные и точные ответы на задания учебника ФГОС за 3 класс по программе Моро М И Используйте эти подсказки, если не получается выполнить домашнюю работу по предмету ГДЗ ЛОЛ идеально подойдут родителям для проверки домашней работы Скрыть 4 Решебник задач и ГДЗ по Математике 3 класс МИ Моро gdz-putinanet › 3-klass-matematika-moro Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ по Математике 3 класс авторы: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Данное учебное пособие создано в соответствии с требованиями учебной программы по Математике для 3 класса общеобразовательной школы Читать ещё ГДЗ по Математике 3 класс авторы: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Данное учебное пособие создано в соответствии с требованиями учебной программы по Математике для 3 класса общеобразовательной школы Учебник выпущен в двух частях, отличается детальной разработкой и планированием, он дает возможность ученикам повторить и закрепить ранее изученный материал Достаточное внимание уделяется правилам умножения и деления У младших школьников развивают навыки определения связи между разными величинами, таких как стоимость, качество, количество и др Детей знакомят с понятием « площадь предм Скрыть 5 ГДЗ ( решебник ) по математике 3 класс Моро , Бантова reshatorru › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Решебник и ГДЗ по математике за 3 класс Моро , Бантова, Бельтюкова, Волкова, Степанова часть 1 и 2 — Решатор! Школьники и взрослые непременно найдут применение ГДЗ по математике 3 класс Моро Читать ещё Решебник и ГДЗ по математике за 3 класс Моро , Бантова, Бельтюкова, Волкова, Степанова часть 1 и 2 — Решатор! Школьники и взрослые непременно найдут применение ГДЗ по математике 3 класс Моро Родитель может контролировать познания ребёнка, сверяя его результат с готовыми ответами А ученик получает удобную возможность списать правильное решение в любой момент С помощью ГДЗ вы сможете Скрыть 6 Решебник по математике с краткой записью 3 класс Моро — смотрите картинки ЯндексКартинки › решебник по математике с краткой записью 3 класс Пожаловаться Информация о сайте Ещё картинки 7 ГДЗ по математике 3 класс Моро , Бантова часть 1, 2 gdz-fiveru › Решебники › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Все решебники 1 класс На этой странице размещены все ГДЗ к учебнику математике за 3 класс авторов МИ Моро , МА Бантова 2015 года издания часть 1, 2 Все задания данного решебника подробно рассмотрены и решены авторами, ученикам остается только списывать и забыть о домашних заданиях! Читать ещё Все решебники 1 класс Математика Русский язык На этой странице размещены все ГДЗ к учебнику математике за 3 класс авторов МИ Моро , МА Бантова 2015 года издания часть 1, 2 Все задания данного решебника подробно рассмотрены и решены авторами, ученикам остается только списывать и забыть о домашних заданиях! Однако сайт «GDZ-OTLICHNIKRU» рекомендует списывать каждое задание с пониманием, чтобы при попадании похожих заданий и задач ученики сами смогли их решить Скрыть 8 ГДЗ по математике 3 класс Моро решебник GDZme › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Решебник по математике за 3 класс авторов Моро М И, Бантовой М А, Бельтюковой Г В 2015 года издания Это пособие состоит из двух частей по 112 страниц каждая В большинстве случаев, каждая страница — это отдельная работа Читать ещё Решебник по математике за 3 класс авторов Моро М И, Бантовой М А, Бельтюковой Г В 2015 года издания Это пособие состоит из двух частей по 112 страниц каждая В большинстве случаев, каждая страница — это отдельная работа, которая содержит 8 заданий разного типа по заданной теме Также рассмотрены разделы: «Порядок выполнения действий со скобками», «Табличное умножение и деление», «Площадь, единицы площади», «Умножение на 1 и 0», «Деление нуля на число», «Дроби», «Круг», «Окружность» Во второй части Скрыть 9 ГДЗ по Математике 3 класс МИ Моро , МА Бантова eurokime › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Приветствуем на образовательном портале Еуроки Здесь вы найдете ГДЗ с подробным и полным решением упражнений (номеров) по Математике за 3 класс , автор: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Издательство: Просвещение ФГОС 10 ГДЗ решебник по Математике 3 класс Моро Бантова GdzMonsternet › 3-klass/gdz-po-matematike/moro…1/ Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Рабочая тетрадь по Математике 3 класс Моро Волкова Часть 1 Чтобы не тратить время на проработку правил, можно воспользоваться решебником к рабочей тетради по математике за 3 -й класс Моро Марии Игнатьевны, который поможет школьнику освоить сложную науку, требующей ответственности и Читать ещё Рабочая тетрадь по Математике 3 класс Моро Волкова Часть 1 Математика 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Часть 1, 2 Математика 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Часть 1, 2 Математика 3 класс Моро Часть 2 Чтобы не тратить время на проработку правил, можно воспользоваться решебником к рабочей тетради по математике за 3-й класс Моро Марии Игнатьевны, который поможет школьнику освоить сложную науку, требующей ответственности и понимания Наглядные примеры в гдз С другой стороны, математика в 3-м классе становится более понятной, когда знакомишься с примерами Но теперь они указаны в гдз, и, делая домашнее задание, каждый сможет зайти на сайт и бесплатно им воспользоваться Скрыть ГДЗ по Математике для 3 класса МИ Моро | на 5ru na5ru › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Решебник (ГДЗ) для 3 класса по математике ФГОС часть 1, часть 2 Авторы учебника: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Содержит в себе полные и подробные ответы на все упражнения онлайн на пять ру Читать ещё Решебник (ГДЗ) для 3 класса по математике ФГОС часть 1, часть 2 Авторы учебника: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Содержит в себе полные и подробные ответы на все упражнения онлайн на пять ру ГДЗ к рабочей тетради по математике за 3 класс Моро МИ ГДЗ к проверочным работам по математике за 3 класс Волкова СИ ГДЗ к тетрадь учебных достижений по математике за 3 класс Волкова СИ ГДЗ к контрольно-измерительным материалам по математике за 3 класс Глаголева ЮИ ГДЗ к тестам по математике за 3 класс Волкова СИ ГДЗ к контрольным работам по математике за 1-4 классы Волкова СИ Часть Скрыть ГДЗ ( решебник ) по математике 3 класс Моро (часть 1, 2) gdzmaniacom › gdz/4-matematika-3-klass-morohtml Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Авторы: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова На этой странице сайта представлены готовые онлайн ответы или ГДЗ к учебнику по математике за 3 -й класс автора Моро (1 и 2 части) Читать ещё Авторы: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова На этой странице сайта представлены готовые онлайн ответы или ГДЗ к учебнику по математике за 3 -й класс автора Моро (1 и 2 части) При правильном использовании данной пособии, вы сможете с легкостью разобраться с решениями заданий и освоить новые правила при изучении математики в начальной школе Родители также могут использовать решебник , чтобы помогать ребенку с уроками Cмотреть тут: рабочая тетрадь (Волкова), проверочные работы (Волкова) Скрыть ГДЗ по математике за 3 класс Моро Решебник GDZplusru › 3-klass/matematika/moro/ Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Подробный разбор задач из учебника по математике за 3 класс Моро , Бантова, Бельтюкова Учись только на пять! Решебник к учебнику часть 1, 2 онлайн Моро , Бантова, Бельтюкова Просвещение, 2015 Читать ещё Подробный разбор задач из учебника по математике за 3 класс Моро , Бантова, Бельтюкова Учись только на пять! Решебник к учебнику часть 1, 2 онлайн Моро , Бантова, Бельтюкова Просвещение, 2015 Часть 1 Часть 1 Страница 4 Сложение и вычитание: 1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях; Страница 5 Скрыть ГДЗ по математика 3 класс Моро 1, 2 часть GDZ-Putinainfo › 1-4-klassi…1…gdz…po…3-klass-moro/ Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ готовые домашние задания к учебнику, рабочей тетради по математика 3 класс Моро , Бантова, Бельтюкова 1 и 2 часть 2017-2018 ФГОС от Путина Решебник (ответы на вопросы и задания) ГДЗ по математике 3 класс Моро часть 1, 2 — решебник gdz-onlinecom › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Используя решебник , вы отыщете ответы на самые сложные и нестандартные задачи, что позволит вам проверить знания и восполнить имеющиеся ГДЗ и решебник по математике за 3 класс к учебнику Моро 1, 2 часть — ответы онлайн Открывая страницы с гдз по математике 3 класс Моро , вы найдете Читать ещё Используя решебник , вы отыщете ответы на самые сложные и нестандартные задачи, что позволит вам проверить знания и восполнить имеющиеся пробелы Сегодня ГДЗ-онлайн – эффективное средство для самообучения и получения пятерок ГДЗ и решебник по математике за 3 класс к учебнику Моро 1, 2 часть — ответы онлайн Открывая страницы с гдз по математике 3 класс Моро , вы найдете ответы, сопровождающиеся подробными решениями задач по действиям Это поможет вам разобраться в алгоритме и по аналогии решать похожие номера Скрыть ГДЗ за 3 класс по Математике МИ Моро , МА Бантова GDZim › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Описание решебника Учебник по математике для 3 класса авторства Моро , Бантова, Бельтюкова и проверочные работы автора Волкова разработаны в Именно в этих случаях приходит на помощь ГДЗ по учебникам Моро за 3 класс Читать ещё Описание решебника авторы: МИ Моро , МА Бантова, ГВ Бельтюкова Учебник по математике для 3 класса авторства Моро , Бантова, Бельтюкова и проверочные работы автора Волкова разработаны в соответствии с программами общего образования Первая книга вышла в двух частях Она отличается проработанностью и четким планом уроков, что позволяет учащимся повторять и закреплять ранее пройденный материал Именно в этих случаях приходит на помощь ГДЗ по учебникам Моро за 3 класс В нем можно найти ответы на вопросы, а также справочный материал Пособия способствуют закреплению знаний и самостоятельному разбору сложных вещей Скрыть Вместе с « решебник по математике с краткой записью 3 класс моро » ищут: решебник по русскому языку решебник по русскому языку 5 класс решебник по русскому языку 6 класс решебник по алгебре 7 класс решебник по английскому языку решебник по английскому языку 5 класс решебник по английскому языку 6 класс решебник по русскому языку 4 класс решебник по русскому языку 5 класс ладыженская 1 часть решебник по русскому 1 2 3 4 5 дальше Браузер Все новые вкладки с анимированным фоном 0+ Установить
▶▷▶ моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник
▶▷▶ моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник
| Интерфейс | Русский/Английский |
| Тип лицензия | Free |
| Кол-во просмотров | 257 |
| Кол-во загрузок | 132 раз |
| Обновление: | 05-11-2018 |
моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник — Yahoo Search Results Yahoo Web Search Sign in Mail Go to Mail» data-nosubject=»[No Subject]» data-timestamp=’short’ Help Account Info Yahoo Home Settings Home News Mail Finance Tumblr Weather Sports Messenger Settings Yahoo Search query Web Images Video News Local Answers Shopping Recipes Sports Finance Dictionary More Anytime Past day Past week Past month Anytime Get beautiful photos on every new browser window Download Решебник и ГДЗ по Математике за 3 класс , авторы МИ Моро, М gdz-putinanet/ 3 -klass-matematika-moro Cached Разобраться ему поможет ГДЗ по математике для 3 класса 1, 2 часть составленный Моро МИ, МА Бантова , ГВ Бельтюкова Данный справочный материал несет в себе только информирующую функцию и не ГДЗ решебник по Математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова gdzmonsternet 3 класс Математика Математика 3 класс Моро Часть 1 Рабочая тетрадь по Математике 3 класс Моро Волкова Часть 1 Математика 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Часть 1, 2 Решебник и ГДЗ по Математике за 2 класс , авторы МИ Моро, М gdz-putinanet/ 2 -klass-matematika-moro Cached В сборнике ГДЗ по математике за 2 класс Моро ответы на задания расположены в том же порядке, что и в учебнике и разделен на две части По каждому разделу даны подробные описание ответов на Моро Бантова Бельтюкова Математика 3 Класс 2 Часть Решебник — Image Results More Моро Бантова Бельтюкова Математика 3 Класс 2 Часть Решебник images ГДЗ решебник по Математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова gdzmonsternet 3 класс Математика ГДЗ решебник к рабочей тетради по математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Волкова Степанова Часть 1 и 2 ГДЗ по математике 3 класс учебник Моро 1 и 2 часть yagdzcom 1-4 класс Математика ГДЗ решебник к учебнику по математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Волкова Степанова Часть 1 и 2 ГДЗ решебник по математика 3 класс Моро, Бантова, Бельтюкова gdzgoorg/1-4-klass/504-matematika/450-moro-bantova Cached ГДЗ решебник по математика 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова 2 части Предлагается решебник по математика 3 класс в 2 частях по учебнику, составленному авторами МИ Моро , МА Бантовой, ГВ Бельтюковой и рядом других Гдз по математике за 3 класс, Моро, Бантова, Бельтюкова reshebacom/gdz/matematika/ 3 -klass/moro Cached Подробный решебник и гдз по математике за 3 класс , авторов МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова в 2 частях, издательство просвещение 2014 год издания ГДЗ решебник Математика 3 класс Учебник Моро М И, Бантова, 2015 otlgdzonline 3 КЛАСС ГДЗ Математика 3 класс Проверочные работы Волкова С И, 2015 ГДЗ Математика 3 класс Рабочая тетрадь Моро М И, Волкова С И, 2015 ГДЗ по математика 3 класс Моро 1 и 2 часть ГДЗ по математике 3 класс Дорофеев, Миракова, Бука ГДЗ ГДЗ решебник по математика 3 класс Моро 1 и 2 часть gdzputinaco 1-4 класс Математика Здесь представлены ответы к учебнику и рабочая тетрадь по математика 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова 1 и 2 часть ГДЗ по Математике за 2 класс МИ Моро, МА Бантова, ГВ egdzru Математика ГДЗ по учебнику Математики 2 класс Моро МИ Бантова МА Бельтюкова ГВ УМК «Школа России» поможет старшим справиться с поставленной задачей Promotional Results For You Free Download | Mozilla Firefox ® Web Browser wwwmozillaorg Download Firefox — the faster, smarter, easier way to browse the web and all of Yahoo 1 2 3 4 5 Next 22,800 results Settings Help Suggestions Privacy (Updated) Terms (Updated) Advertise About ads About this page Powered by Bing™
- 2 Все задания данного решебника подробно рассмотрены и решены авторами
- МА Бантовой
- ГВ Бельтюкова Однако вы можете и прекрасно сами проверить его уровень подготовки с помощью такого сборника с ГДЗ к учебнику по математике за 3 класс Моро Часть 1
МА Бантова 2015 года издания часть 1
Бантова reshatorru › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Решебник и ГДЗ по математике за 3 класс Моро
- МА Бантовой
- Бантова
- 2 часть составленный Моро МИ
моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник — Все результаты ГДЗ по математике 3 класс Учебник 1 часть Моро МИ, Бантова razviwaikaru/gdz-po-matematike-3-klass-uchebnik-1-chast-moro-m-i-bantova-m-a-b Рейтинг: 2,4 — 49 голосов 22 авг 2017 г — Ответы по математике 3 класс Учебник Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова М А, Волкова С И, Степанова С В Часть 1 Ответы к ГДЗ по математике 3 класс МИ Моро Часть 1, 2 Похожие Заходите, не пожалеете! Тут отличные гдз по математике для 3 класса , МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Школа России от Путина Очень ГДЗ решебник по Математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова gdzmonsternet › 3 класс › Математика ГДЗ решебник по Математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Часть 1, 2 Авторы: Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова ГВ Класс: 3 Предмет: ГДЗ по математике 3 класс учебник Моро 1 и 2 часть — Я ГДЗ › 1-4 класс › Математика ГДЗ решебник к рабочей тетради по математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Волкова Степанова Часть 1 и 2 Ответы и решения на задания на ГДЗ (решебник) по математике 3 класс Моро, Бантова часть 1, 2 reshatorru/3-klass/matematika/moro/ ГДЗ (домашнее задание) по математике за 3 класс к учебнику Моро ГДЗ по математике 3 класс Моро , Бантова часть 1, 2 бесплатное решение Моро за 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова , Волкова, Степанова часть 1 и 2 ГДЗ 3 класс, Математика, Моро, Волкова, Степанова, Бантова ГДЗ решебник и ответы 3 класс , Математика , Моро МИ, Волкова СИ, Математика Моро МИ Волкова СИ Степанова СВ 2 класс 3 класс , Математика , Моро , Волкова, Степанова, Бантова , Бельтюкова , Часть : 1 часть Решебник по Математике за 3 класс МИ Моро, МА Бантова, ГВ Данное пособие содержит решебник (ГДЗ) по Математике за 3 класс часть 1, часть 2 Автора: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Издательство: ГДЗ по математике 3 класс Моро на ЛОЛ КЕК — gdzkekorg gdzkekorg/matematika-3-klass-moro-uchebnikhtml ГДЗ 3 класс по математике по учебнику в двух частях автора Моро М И Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова Г В и др Просвещение ГДЗ Моро 3 ГДЗ Математика 3 класс учебник 1 часть Моро, Бантова, Волкова › Про школу › Начальная школа ГДЗ по математике за 3 класс к учебнику Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова М А, Волкова С И, Степанова С В, часть 1, предназначается ГДЗ по математике 3 класс Учебник 2 часть Моро МИ, Бантова volzsky-klassru/gdz-po-matematike-3-klass-uchebnik-2-chast-moro-m-i-bantova-m-a Рейтинг: 4 — 9 голосов 12 июн 2017 г — Ответы по математике 3 класс Учебник Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ Часть 2 Ответы к ГДЗ по математике 3 класс Моро М И, 1 часть, Бантова М А ГДЗ по математике 3 класс Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова Г В Часть 1 ГДЗ по математике 3 Петерсон ЛГ Название: 1 часть , 2 часть , 3 часть Мегарешеба — ГДЗ по Математике за 3 класс МИ Моро, МА Убедись в правильности решения задачи вместе с ГДЗ по Математике за 3 класс МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Школа России часть 1, 2 ГДЗ по Математике 3 класс (Моро) 1-2 часть — YouTube Похожие ГДЗ по Математике 3 класс ( Моро ) 1- 2 часть UrokiTV; 1,415 videos; 1,017,127 views; Last updated on Oct 9, 2018 Play all Share Loading Save Готовое домашнее задание ГДЗ по математике 3 класс Моро М И ne-hochuru/gotovoe-domashnee-zadanie-gdz-po-matematike-3-klass-moro-m-i Похожие Моро М И, 1 часть , 2 часть Готовое домашнее задание ГДЗ по математике 3 класс Моро М И [ Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова Г В и др] Картинки по запросу моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник «id»:»MkJuAeWOT_h4PM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:70,»oh»:302,»ou»:» «,»ow»:226,»pt»:»razviwaikaru/wp-content/uploads/2017/08/%D0%BC%D0″,»rh»:»razviwaikaru»,»rid»:»nT7W88Mxm6QSWM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Развивайка»,»th»:96,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcSRiTFprkxVAzdSAcrPborzoezsZPNGYI4kup-gnaeoWUZAS6CxDCmJzg»,»tw»:72 «id»:»eI6UTmY-fiz10M:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:72,»oh»:261,»ou»:» «,»ow»:200,»pt»:»wwwq3caru/img/157/textbookjpg»,»rh»:»five-pointsru»,»rid»:»G67GgoQbd9Yv4M»,»rt»:0,»ru»:» \u003d157″,»sc»:1,»st»:»Five-pointsru»,»th»:95,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcQDuiL5TngEbaiIaqwX13EY9-9NyCZTD-Z5CWMXQQ45ZURg6gh3WkvIuA»,»tw»:73 «id»:»7ZKg_HyVYDdQzM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:73,»oh»:721,»ou»:» «,»ow»:563,»pt»:»7gyru/images/gdz/mat-3-1-uch-shrossii/01jpg»,»rh»:»7gyru»,»rid»:»PO8oDDdtNr0UMM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Энциклопедия 7 гуру»,»th»:94,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcTgON8634wLFvE75fClZrzv9vNimwj6_HbntcNkin4vu16ND3YDHXmG6OI»,»tw»:73 «id»:»Bw_TzVxLXPTVfM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:71,»oh»:184,»ou»:» «,»ow»:139,»pt»:»wwwq3caru/img/158/textbookjpg»,»rh»:»five-pointsru»,»rid»:»dpNP4O4m8BAmRM»,»rt»:0,»ru»:» \u003d158″,»sc»:1,»st»:»Five-pointsru»,»th»:94,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcRwpyGCzfuT6QnsFDSz9I8kszjfrZ7vIyARDXKSZC6t61xv3Xpph7GkRgU»,»tw»:71 «id»:»T-eQ9c3l7nP9hM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:92,»oh»:1973,»ou»:» «,»ow»:1922,»pt»:»reshatorru/otvety/3-klass-moro/h2-6-z-2png»,»rh»:»reshatorru»,»rid»:»PuJy3tMLSPDWxM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Решатор»,»th»:94,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcT5WVftYBKxpBVAcAAQLI-6NFq1iEZT5JJinb6w9yOaarPWFDEpRUfr6t8″,»tw»:92 «id»:»C-lUEA6azyufSM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:125,»oh»:950,»ou»:» «,»ow»:1658,»pt»:»reshatorru/otvety/3-klass-moro/h2-8-z-8png»,»rh»:»reshatorru»,»rid»:»PuJy3tMLSPDWxM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Решатор»,»th»:90,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcTpKyqFifvPCwaWLIecLN2LpjTDjeoRoc15S21CPflwdvXiB-3ZTK2-YdI»,»tw»:157 «id»:»DothK5mJMxLEOM:»,»ml»:»600″:»bh»:90,»bw»:73,»oh»:2314,»ou»:» «,»ow»:1807,»pt»:»reshatorru/otvety/3-klass-moro/h2-8-z-3png»,»rh»:»reshatorru»,»rid»:»PuJy3tMLSPDWxM»,»rt»:0,»ru»:» «,»sc»:1,»st»:»Решатор»,»th»:94,»tu»:» \u003dtbn:ANd9GcRhq5LPVhyzcCR_24a35pRW9DTXZBsTCTQUZCHIPMIVmkrXyVsyBSslNA»,»tw»:73 Другие картинки по запросу «моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник» Жалоба отправлена Пожаловаться на картинки Благодарим за замечания Пожаловаться на другую картинку Пожаловаться на содержание картинки Отмена Пожаловаться Все результаты ГДЗ решебник по математике 3 класс Моро — Ботанам нет › Решебники › 3 класс › Математика Решебник по математике за 3 класс авторов Моро МИ, МА Бантова , ГВ Бельтюкова , ГДЗ проверочные работы по математике 2 класс Волкова ГДЗ по математике 3 класс Моро, Бантова, Бельтюкова 1 и 2 часть Подробный разбор задач из учебника по математике за 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова Учись только на пять! математика 3 класс моро бантова 1 часть ответы — Midstate Music Математика ГДЗ готовые домашние задания к учебнику, рабочей тетради по математика 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова 1 и 2 часть 2017-2018 ГДЗ по математике 3 класс Моро, Бантова, Бельтюкова с ответами ГДЗ по математике за 3 класс Моро , Бантовой , Бельтюковой , Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова ГВ Часть 1, 2 «Просвещение» 2015 Часть 1: Математика 3 класс: поурочные планы по учебнику М И Моро, М А Цыкина Н А — 2014 поурочные планы по учебнику М И Моро , М А Бантовой , Г В Бельтюковой [ и др] на доске, с тем чтобы детям оставалось записать только ответы При решении полезно 2 – 3 раза спросить, как можно вычислить результат, Математика, МИ Моро, МА Бантова, ГВ Бельтюкова 3 класс wwwmegashporaru/gdz/0348/000000/ Похожие Решебник по математике 3 класс В 2 частях / [МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова и др] — 2 -е издание — М: Просвещение, 2012 год Объем: 192 ЧАСТЬ 2 ЧИСЛА ОТ 1 ДО 100 Внетабличное умножение и деление 95 Математика 2 класс: рабочая программа по учебнику М И Моро, М А Виноградова Е А — 2014 Тест 1 Номер задания Вариант 1 Вариант 2 Блок А 1 49, 50, 51 51, 50, 49 2 Б ) Б) 3 Меньше, больше Меньше, больше 4 В) В) 5 Б) Б) 6 1) А, В; 2 ) А, Б, Г 1) гдз по 2 класс математика 2 часть рабочая тетрадь ответы 2015 sch320pskoveduru//gdz-po-2-klass-matematika-2-chast-rabochaia-tetrad-otvety-20 ГДЗ по математике 3 класс Моро (рабочая тетрадь) к учебнику по математике 2 класс Моро , Бантова , Бельтюкова 1 и 2 часть , рабочей тетради Моро Гдз по математике за 3 класс, Моро, Бантова, Бельтюкова › ГДЗ › 3 класс › Математика › Моро Похожие процесса и проверке правильности выполнения домашней работы станет решебник по математике за 3 класс Моро , который имеет 2 части Первый Решебник и ГДЗ по Математике за 3 класс , авторы МИ Моро, МА Разобраться ему поможет ГДЗ по математике для 3 класса 1, 2 часть составленный Моро МИ, МА Бантова , ГВ Бельтюкова Данный справочный ГДЗ по Математике для 3 класса МИ Моро, МА Бантова, ГВ Решебник (ГДЗ) для 3 класса по математике ФГОС часть 1, часть 2 Авторы учебника: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Содержит в себе Решебник по Математике для 3 класса МИ Моро ГДЗ Похожие ГДЗ (Готовые домашние задания) по Математике 3 класс МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова , решенные задания и онлайн ответы из решебника ГДЗ по Математике 3 класс МИ Моро, МА Бантова, ГВ Бельтюкова Похожие ГДЗ по Математике 3 класс МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова ГДЗ к проверочным работам по математике за 3 класс Волкова СИ можно Часть 1 Страницы учебника 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 18; 19; 20 Часть 2 Страницы учебника 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19 ГДЗ по математике за 3 класс часть 1, 2 МИ Моро, МА Бантова, Г Здесь вы найдете учебник по Математике 3 класса Часть 1, 2 , авторы: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова , от издательства Просвещение 2015 Решебник по Математике 3 класс МИ Моро, МА Бантова ГДЗ по Математике за 3 класс МИ Моро , МА Бантова часть 1, 2 за 3 класс , авторы : МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова на 2018 год Спиши Пояснения к фильтрации результатов Мы скрыли некоторые результаты, которые очень похожи на уже представленные выше (36) Показать скрытые результаты В ответ на жалобы, поданные в соответствии с Законом США «Об авторском праве в цифровую эпоху», мы удалили некоторые результаты (35) с этой страницы Вы можете ознакомиться с жалобами на сайте LumenDatabaseorg : Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба , Жалоба Вместе с моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник часто ищут математика моро бантова бельтюкова волкова степанова математика 3 класс рабочая тетрадь моро математика 3 класс математика 3 класс 1 часть страница 23 номер 5 я гдз по математике 3 класс математика 3 класс 1 часть страница 21 номер 5 учебник по математике 3 класс школа россии математика 3 класс 2 часть страница 73 номер 2 Ссылки в нижнем колонтитуле Россия — Подробнее… Справка Отправить отзыв Конфиденциальность Условия Аккаунт Поиск Карты YouTube Play Новости Почта Контакты Диск Календарь Google+ Переводчик Фото Ещё Документы Blogger Hangouts Google Keep Подборки Другие сервисы Google
Яндекс Яндекс Найти Поиск Поиск Картинки Видео Карты Маркет Новости ТВ онлайн Музыка Переводчик Диск Почта Коллекции Все Ещё Дополнительная информация о запросе Показаны результаты для Нижнего Новгорода Москва 1 ГДЗ решебник по математика 3 класс Моро , Бантова gdzgoorg › 1…klass/504-matematika/450-moro-bantova Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Предлагается решебник по математика 3 класс в 2 частях по учебнику, составленному авторами МИ Моро , МА Бантовой , ГВ Бельтюковой и рядом других 2 ГДЗ по математике 3 класс МИ Моро Часть 1, 2 GdzPutinaru › Математика › Математика 3 класс авторы Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте авторы: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Однако вы можете и прекрасно сами проверить его уровень подготовки с помощью такого сборника с ГДЗ к учебнику по математике за 3 класс Моро Часть 1, Часть 2 Самим вам может быть трудно разъяснить школьнику все правила так, как того требует Читать ещё авторы: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Родители, не стоит переживать о том, что ваш ребёнок пользуется решебниками по математике 3 класса Однако вы можете и прекрасно сами проверить его уровень подготовки с помощью такого сборника с ГДЗ к учебнику по математике за 3 класс Моро Часть 1, Часть 2 Самим вам может быть трудно разъяснить школьнику все правила так, как того требует программа в общеобразовательном учреждении Поэтому доверьтесь специалисту, который издаёт уже далеко не первую книгу и прекрасно владеет подходом ко всем третьеклассникам Не мучайте ребёнка дополнительными занятиями, работой с репетитором Скрыть 3 Гдз по Математике за 3 класс , авторы МИ Моро GdzPutinacom › Гдз за 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте В помощь родителям группа математиков создала ГДЗ по математике за 3 класс МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова При помощи этого решебника родители смогут, без особых сложностей, проверить правильность выполнения домашнего задания, а если есть ошибки, то помочь исправить их В этом пособии Читать ещё В помощь родителям группа математиков создала ГДЗ по математике за 3 класс МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова При помощи этого решебника родители смогут, без особых сложностей, проверить правильность выполнения домашнего задания, а если есть ошибки, то помочь исправить их В этом пособии все задачи и упражнения имеют готовое решение и пояснение к ним Задания содержащиеся в решебнике полностью соответствуют учебнику математике за 3 класс Имея это издание ученик сможет использовать его и для подготовки к самостоятельной работе и для знакомства с новой темой А результат — хорошая успева Скрыть 4 ГДЗ по математике 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова GDZplusru › 3-klass/matematika/moro/ Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Подробный разбор задач из учебника по математике за 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова Учись только на пять! ГДЗ по математике за 3 класс Моро Решебник к учебнику часть 1, 2 онлайн Моро , Бантова , Бельтюкова Читать ещё Подробный разбор задач из учебника по математике за 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова Учись только на пять! ГДЗ по математике за 3 класс Моро Решебник к учебнику часть 1, 2 онлайн Моро , Бантова , Бельтюкова Просвещение, 2015 Часть 1 Часть 1 Страница 4 Сложение и вычитание: 1 2 3 4 5 6 Вопросы на полях Скрыть 5 ГДЗ ( решебник ) по математике 3 класс Моро , Бантова reshatorru › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Решебник и ГДЗ по математике за 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова , Волкова, Степанова часть 1 и 2 — Решатор! Школьники и взрослые непременно найдут применение ГДЗ по математике 3 класс Моро Читать ещё Решебник и ГДЗ по математике за 3 класс Моро , Бантова , Бельтюкова , Волкова, Степанова часть 1 и 2 — Решатор! Школьники и взрослые непременно найдут применение ГДЗ по математике 3 класс Моро Родитель может контролировать познания ребёнка, сверяя его результат с готовыми ответами А ученик получает удобную возможность списать правильное решение в любой момент Скрыть 6 ГДЗ по математике 3 класс Моро gdzlolbiz › matematika-3-klass-uchebnik-morohtml Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ 3 класс по математике по учебнику в двух частях автора Моро М И Категория: Математика 3 класс Учебник Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова Г В и Ответы по математике 3 класс Моро : Часть 1: Выберите страницу учебника Читать ещё ГДЗ 3 класс по математике по учебнику в двух частях автора Моро М И Категория: Математика 3 класс Учебник Моро М И, Бантова М А, Бельтюкова Г В и др Просвещение ГДЗ Моро 3 класс Ниже представлены полные и точные ответы на задания учебника ФГОС за 3 класс по программе Моро М И Используйте эти подсказки, если не получается выполнить домашнюю работу по предмету ГДЗ ЛОЛ идеально подойдут родителям для проверки домашней работы Ответы по математике 3 класс Моро : Часть 1: Выберите страницу учебника Скрыть 7 ГДЗ по математике 3 класс Моро , Бантова часть 1, 2 gdz-fiveru › Решебники › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте 2 класс На этой странице размещены все ГДЗ к учебнику математике за 3 класс авторов МИ Моро , МА Бантова 2015 года издания часть 1, 2 Все задания данного решебника подробно рассмотрены и решены авторами, ученикам остается только списывать и забыть о домашних заданиях! Однако сайт Читать ещё 2 класс Математика Русский язык На этой странице размещены все ГДЗ к учебнику математике за 3 класс авторов МИ Моро , МА Бантова 2015 года издания часть 1, 2 Все задания данного решебника подробно рассмотрены и решены авторами, ученикам остается только списывать и забыть о домашних заданиях! Однако сайт «GDZ-OTLICHNIKRU» рекомендует списывать каждое задание с пониманием, чтобы при попадании похожих заданий и задач ученики сами смогли их решить Скрыть 8 ГДЗ по Математике для 3 класса МИ Моро | на 5ru na5ru › 3 класс › Математика › Моро Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте Решебник (ГДЗ) для 3 класса по математике ФГОС часть 1, часть 2 Авторы учебника: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Содержит в себе полные и подробные ответы на все упражнения онлайн на пять ру Читать ещё Решебник (ГДЗ) для 3 класса по математике ФГОС часть 1, часть 2 Авторы учебника: МИ Моро , МА Бантова , ГВ Бельтюкова Содержит в себе полные и подробные ответы на все упражнения онлайн на пять ру ГДЗ к рабочей тетради по математике за 3 класс Моро МИ ГДЗ к проверочным работам по математике за 3 класс Волкова СИ ГДЗ к тетрадь учебных достижений по математике за 3 класс Волкова СИ ГДЗ к контрольно-измерительным материалам по математике за 3 класс Глаголева ЮИ ГДЗ к контрольным работам по математике за 1-4 классы Волкова СИ Часть 1 Страницы учебника 4 5 Скрыть 9 ГДЗ по математике 3 класс Учебник 2 часть Моро razviwaikaru › …3-klass…2…moro…bantova…beltyukova… Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте 2 часть Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ Home ГДЗ по математике 3 класс Учебник 2 часть Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ Читать ещё 2 часть Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ Home ГДЗ по математике 3 класс Учебник 2 часть Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ 22 Авг 17 0 ГДЗ по математике 3 класс ГДЗ по математике 3 класс Учебник 2 часть Моро МИ, Бантова МА, Бельтюкова МА, Волкова СИ, Степанова СВ 42 (8351%) от 701 голосующих Оставить комментарий Скрыть 10 ГДЗ решебник по Математике 3 класс Моро Бантова GdzMonsternet › 3-klass…po…moro-bantova-beltyukova/ Сохранённая копия Показать ещё с сайта Пожаловаться Информация о сайте ГДЗ решебник к рабочей тетради по математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Волкова Степанова Часть 1 и 2 Ответы и решения на задания на сайте ГДЗМонстр из рабочей тетради 3 класс Моро позволят вам проверить правильность выполнения домашнего и школьного задания онлайн © GdzMonster Читать ещё ГДЗ решебник к рабочей тетради по математике 3 класс Моро Бантова Бельтюкова Волкова Степанова Часть 1 и 2 Ответы и решения на задания на сайте ГДЗМонстр из рабочей тетради 3 класс Моро позволят вам проверить правильность выполнения домашнего и школьного задания онлайн © GdzMonster All Rights Reserved Карта сайта Скрыть Вместе с « моро бантова бельтюкова математика 3 класс 2 часть решебник » ищут: гдз по математике 4 класс моро бантова бельтюкова волкова степанова моро бантова бельтюкова волкова степанова математика 4 класс моро бантова бельтюкова волкова степанова гдз математика 3 моро бантова бельтюкова волкова степанова математика 2 класс часть 1 гдз математика 4 класс моро бантова бельтюкова 1 часть решебник ответы матка 4 кл 1 часть моро бантова бельтюкова моро бантова бельтюкова волкова степанова математика 2 класс моро бантова бельтюкова волкова степанова математика 2 класс решебник моро бантова бельтюкова математика 3 класс учебник гдз по математике 3 класс моро бантова бельтюкова волкова степанова 1 2 3 4 5 дальше Bing Google Mailru Нашлось 229 млн результатов Дать объявление Регистрация Войти 0+ Браузер с Алисой, которая всегда готова побеседовать Установить Закрыть Попробовать еще раз Включить Москва Настройки Клавиатура Помощь Обратная связь Для бизнеса Директ Метрика Касса Телефония Для души Здоровье Музыка Маркет Едадил Яндекс О компании Вакансии Блог Контакты Мобильный поиск © 1997–2018 ООО «Яндекс» Лицензия на поиск Статистика Поиск защищён технологией Protect Попробуйте быстрый Браузер с технологией защиты Протект 0+ Установить
ГДЗ к учебнику математики для 3 класса Демидовой Т.Е., Козловой С.А. ОНЛАЙН
Все домашние работы за 3 класс по математике «Школа 2100» ФГОС: К учебнику математики Т.Е. Демидовой, С.А. Козловой, А.П. Тонких в 3-х частях. — М., 2015.
Решебник «Все домашние работы за 3 класс по математике» относится к образовательной системе «Школа 2100» и содержит решение всех заданий к учебникам. «Решебник» адресован исключительно родителям учащихся. Его назначение — наметить вместе с ребенком верный путь исследования и решения, проконтролировать правильность выполнения заданий.
ОГЛАВЛЕНИЕ
ЧАСТЬ 1
Путешествие 1 Необитаемый остров
Глава 1 Числа от 1 до 100
1.1 Нумерация
1.2—1.3 Сложение и вычитание чисел
1.4 Умножение и деление чисел
1.5—1.7 Арифметические действия над числами
1.8 Дерево выбора
1.9 Решение задач
Путешествие 2. Один дома
1.10 Параллелепипед и куб
1.11 Объём прямоугольного параллелепипеда. Кубический сантиметр
1.12 Кубический дециметр. Кубический метр
1.13 Сочетательное свойство умножения
1.14 Умножение однозначного числа на двузначное число, запись которого оканчивается нулём
1.15 Деление чисел, запись которых оканчивается нулём
1.16 Арифметические действия над числами
1.17 Умножение суммы на число
1.18 Умножение двузначного числа на однозначное. Умножение однозначного числа на двузначное
1.19 Арифметические действия над числами
1.20 Деление суммы на число
1.21 Арифметические действия над числами
1.22 Деление двузначного числа на однозначное
1.23 Арифметические действия над числами
1.24 Решение задач
1.25 Деление двузначного числа на двузначное
1.26 Решение задач
1.27 Арифметические действия над числами
1.28—1.31 Деление с остатком
1.32—1.33 Арифметические действия над числами
1.34 Решение задач
Путешествие 3. День рождения
1.35 Доли
1.36 Нахождение доли числа
1.37 Сравнение долей
1.38 Нахождение числа по доле
1.39—1.40 Решение задач
1.41 Единица времени — минута
1.42 Единица времени — секунда
1.43 Сутки
1.44 Неделя
Любителям математики
ЧАСТЬ 2
1.45 Линейные и столбчатые диаграммы
Путешествие 4. Лыжная прогулка
Глава 2. Числа от 1 до 1000
2.1 Счёт сотнями. Тысяча
2.2 Умножение числа 100. Умножение и деление на 100
2.3 Единицы длины. Миллиметр
2.4—2.6 Трёхзначные числа
2.7 Сравнение трёхзначных чисел
2.8 Трёхзначные числа
2.9 Единицы массы. Центнер
2.10—2.14 Сложение и вычитание трёхзначных чисел
2.15 Пересечение геометрических фигур
Путешествие 5. Спортивный лагерь
2.16 Группа предметов. Множество. Элемент множества
2.17 Способы задания множеств
2.18 Подмножество
2.19 Высказывания со словами все, не все, никакие, любой, каждый
2.20 Пересечение множеств
2.21 Высказывания со словами есть, существует, некоторые
2.22 Объединение множеств
2.23 Решение задач
2.24—2.25 Сложение и вычитание трёхзначных чисел в столбик
2.26 Решение задач
2.27 Сложение и вычитание трёхзначных чисел в столбик
2.28 Решение задач
2.29—2.31 Решение неравенств
2.32 Умножение и деление трёхзначных чисел
2.33—2.35 Умножение и деление чисел
2.36 Решение задач
2.37 Алгоритмы с повторением (циклом)
2.38 Решение задач
2.39—2.40 Решение уравнений
2.41—2.42 Решение задач и уравнений
Любителям математики
ЧАСТЬ 3
2.43—2.46 Умножение трёхзначных чисел в столбик
2.47—2.49 Деление трёхзначных чисел на однозначное число
2.50—2.51 Умножение и деление чисел
2.52 Решение задач
Путешествие 6. Последний звонок и летние каникулы
2.53 Запись чисел римскими цифрами
2.54-2.55 Календарь
2.56 Единицы измерения времени. Век
2.57 Единицы измерения длины. Километр
2.58 Скорость движения
2.59—2.60 Взаимосвязь скорости, времени, расстояния
2.61—2.66 Решение задач
2.67—2.69 Треугольники
2.70—2.71 Арифметические действия над числами
Материалы для повторения изученного в третьем классе
Любителям математики
Текст решебника удален по требованию правообладателя
Dansensor CheckMate 3 — Настольные анализаторы
Анализ газов в свободном пространстве является важной частью контроля качества продуктов MAP. Точное измерение уровней газа в свободном пространстве способствует неизменно высокому качеству упаковки в модифицированной атмосфере, а с Dansensor® CheckMate 3, нашим настольным анализатором O2 и CO2, операторы могут сразу определить, соответствует ли состав газа требуемым уровням.
Анализаторы свободного пространства:
Использование Dansensor CheckMate 3 — это только один вариант для проведения анализа газовых составов в модифицированной атмосфере с помощью упаковки в модифицированной атмосфере. Мы предлагаем ряд других продуктов для измерения газа в свободном пространстве, каждая из которых будет представлена здесь:
- Dansensor® CheckPoint® 3
Dansensor CheckPoint 3 основан на революционной сенсорной технологии, которая делает его наиболее совершенным и точным портативным газоанализатором на рынке.Он проверяет уровни O 2 и CO 2 в продуктах MAP. - Программное обеспечение Dansensor® CheckMate для ПК
Передача и анализ данных упаковки намного проще с помощью программного обеспечения Dansensor CheckMate для ПК, которое работает как с Dansensor CheckMate 3, так и с Dansensor CheckPoint 3. Это идеальный инструмент для менеджеров по контролю качества, работающих в крупных производственных средах, поскольку он может управлять несколькими устройствами CheckMate одновременно. - Dansensor® Can Piercer
Газ из баллонов и банок может быть точно проанализирован с помощью Dansensor Can Piercer.Инструмент Dansensor Can Piercer следует использовать с Dansensor CheckPoint 3 или Dansensor CheckMate 3. - Dansensor® OpTech
Качество упаковки в модифицированной атмосфере можно значительно улучшить с помощью инновационного Dansensor OpTech для анализа свободного пространства. Анализатор основан на неинвазивном методе измерения, который отличает его от конкурирующих продуктов.
Преимущества
- Экономия рабочего времени и бумажной волокиты за счет автоматической регистрации данных
- Простая передача данных контроля качества в программное обеспечение Dansensor CheckMate для ПК или стороннее программное обеспечение Диапазон измерений: 1 ppm — 100% (std.0-20,9%)
- Надежный контроль качества продуктов, промытых газом
- Простое управление — требуется минимум обучения
Характеристики
- Большой легко читаемый цветной дисплей 5 дюймов с сенсорной функцией
- Доступен для измерения кислорода (O2) или комбинированного измерения кислорода / углекислого газа (O2 / CO2)
- Очень малый объем образца (от 3 мл)
- Передача данных через Ethernet / (LAN), USB или RS232
- Гибкая настройка тестовой схемы, эл.грамм. регистрация имени оператора, номера партии, линейки продуктов и т. д.
- USB-соединение для внешней клавиатуры и сканера штрих-кода
- Дополнительный встроенный принтер
Доступные конфигурации | О 2 | О 2 | CO 2 |
Ключевые особенности | Наш самый быстрый и точный датчик кислорода | Не чувствителен к алкоголю, монооксиду углерода или диоксиду углерода.(Электрохимические датчики расходные датчики) | Датчик углекислого газа с полной температурной компенсацией (Электрохимические датчики являются расходными материалами) |
Объем пробы (минимум) | 3 мл | 5 мл | 5 мл |
Время выборки (минимум) | 5 сек | 7 сек | 10 сек |
Диапазон измерения | 0–100% | 0–100% | 0–100% |
Разрешение | 0.001% | 0,1% | 0,1% |
Точность | ± 0,01% | ± 0,1% | ± 0,8% |
Время нагрева | 10 мин. | НЕТ | 10 мин. |
Размеры и вес | 180 x 315 x 220 мм (В x Ш x Г), 3.7 кг | ||
Источник питания | 100-240 В переменного тока, 50-60 Гц | ||
Опции | Встроенный принтер, программное обеспечение CheckMate для ПК, SmartPen — выдвижной шприц, Can Piercer для проверки банок и винных бутылок, сканер штрих-кода, стандартный комплект расходных материалов (арт.300436) | ||
Подключения | USB, Ethernet (RJ45), RS232 (DB9) | ||
Память | 1000 программ (продуктов) и минимум 10000 измерений, в зависимости от настройки | ||
Совместимость со сторонним программным обеспечением | Mettler-Toledo FreeWeigh.net, Sartorius ProContol (WinSPC), OCS ComScale NT, база данных Microsoft SQL | ||
Соответствие | |||
Расходные материалы
- Наборы игл
- Перегородки
- Наборы образцов
- Фильтры
- Шланги для измеряемого газа
Принадлежности
- SmartPen
- Программное обеспечение для ПК
- Кабели для подключения к ПК
- Набор для отбора проб
- Сканер штрих-кода
- IQ / OQ документы
Варианты обслуживания и поддержки
- Базовый план профилактического обслуживания
- Plus
План профилактического обслуживания
Настольный анализатор свободного пространства, измеряющий содержание газа в упаковках MAP
- Измерения O2
- Измерения O2 + CO2
Для различных упаковок продуктов питания, напитков, фармацевтических и медицинских товаров с использованием MAP.
Некоторые примеры приложений наших клиентов включают:
Закуски — Выпечка — Пицца — Мясо и сыр — Орехи — Рыба — Фрукты, салаты и овощи — Корма для домашних животных — Фармацевтическая упаковка — Медицинское оборудование
| Экспрессия PD-L1 опухоли | Ниволумаб | PD-L1⁺ — лучший объективный ответ | [21] | |
| Ниволумаб / пембролизумаб | PD-L1⁺ — лучший объективный ответ, | [136] | ||
| Пембролизумаб | PD-L1⁺ — лучший ответ, PFS и OS | [27] | ||
| Ниволумаб + ипилимумаб | Низкий PD-L1⁺ — лучший результат выживания | [28] | ||
| Опухоль Экспрессия MHC I / MHC II | Анти-PD-1 / анти-PD-L1 | Высокая экспрессия MHC II — улучшена клинический ответ, более длительный PFS и OS | [38] | |
| Ипилимумаб / ниволумаб | Пониженная экспрессия MHC I — ухудшение OS, отсутствие клинического ответа > 1% экспрессии MHC II — полный или частичный ответ, стабилизация zation | [40] | ||
| Мутационная нагрузка, нагрузка неоантигена | Ипилимумаб / тремелимумаб | > 100 соматических мутаций — клиническая польза для респондеров Ответ и выживаемость неоантигена MHC I | [46] | |
| [47] | ||||
| Anit-PD-1 | Повышенная мутационная нагрузка — более длительная медиана ВБП и ОС | [38] | ||
| Пембролизумаб / ниволумаб | Высокая нагрузка мутаций — пролонгированная ОС | [49] | ||
| ктДНК | Ниволумаб / пембролизумаб | Неопределенная цТДНК до лечения — улучшение ОС Снижение цтДНК при лечении — улучшение ВБП и ОС | 4 | Низкая цТДНК до лечения, снижение цДНК во время лечения — лучший ответ, пролонгирование nged PFS | [52] |
| Anti-PD-1 | Необнаруженная цТДНК до лечения — лучшая ВБП и ОС До лечения или в начале лечения> 500 копий цДНК — плохой клинический результат | [53] | ||
| Общее количество и соотношения клеток | Ипилимумаб, ниволумаб Ипилимумаб + ниволумаб | Высокое соотношение NLR — хуже OS | [102,103,104,105,106,107] | |
| OS увеличивают Nivolumab 30 | > соотношение Nivolumab 30 | > более низкое отношение Nivolumab 30 | > | [108] |
| Ниволумаб | <4000 / мкл АНК, ≥1000 / мкл ALC во время лечения - увеличение ОС | [70] | ||
| Ипилимумаб | > 1.35-кратное увеличение ALC во время лечения — более длительный OS | [64] | ||
| Ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб + ипилимумаб | Повышенный AEC на лечении — лучше OS | [18,107,109] | ||
| Mo-MDSCs | Ипилимумаб | Повышенные mo-MDSC — не отвечающие на лечение, худшая выживаемость Снижение mo-MDSC на лечении — повышенная ОС, более высокая вероятность пользы от терапии | [109,113,114,115] | |
| Tregs | Ipilimumab | благоприятный исход, лучший OS | [113] | |
| Адъювантная терапия ниволумабом | Низкие Treg — без рецидива | [117] | ||
| Ипилимумаб | Снижение Treg-терапии — контроль заболевания, лучший OS | [ 68] | ||
| Неоадъювант ипилимумаба | Повышение Tregs — улучшение PFS | [118] | ||
| Nivolumab | Повышение Tregs — ответ | [119] | ||
| Цитокины | Ниволумаб | Высокий уровень IFN-γ, IL-6, IL-10 до лечения — ответ Снижение IFN-γ, IL-6, IL-10 — нет ответа | [74] | |
| Ниволумаб | Повышенный уровень IL-6 перед лечением — появление irAE | [75] | ||
| Анти-CTLA-4 + анти-PD-1 | Повышенный уровень G-CSF, GM- CSF, фракталкин, FGF-2, IFN-α2, IL-12p70, IL-1a, IL-1B, IL-1RA, IL-2 и IL-13 — появление irAE | [76] | ||
| Растворимые молекулы контрольных точек | Ниволумаб | Высокий sPD-L1 — более короткая ОС, худший ответ | [88] | |
| Ипилимумаб / пембролизумаб | Высокий sPD-L1 — худший прогноз Повышение sPD-L1 | на лечении — частичный ответ | ||
| Пембролизумаб | Высокий exoPD-L1 до лечения — нет ответа, плохой клинический результат > 2-кратное увеличение во время лечения — лучшая ВБП и O S у респондентов | [92] | ||
| Ипилимумаб / анти-BRAF + анти-MEK | Повышение exoPD-L1 во время лечения — прогрессирование | [93] | ||
| Ипилимумаб | Высокий sCTLA-4 — благоприятный клинический исход, низкий уровень смертности | [96,97] | ||
| Ипилимумаб | Высокий sCD25 — плохой исход, хуже OS | [99] | ||
| LDH | Ипилимумаб Ниволумаб / пембролизумаб Нивилимумаб Нивилимумаб | Повышенный ЛДГ — худший исход, более короткое ОС | [61,62,63,64,65] | |
| CRP | Ипилимумаб | снижение CRP — ответ, стабилизация и выживаемость | [68,69] | |
| Анти-PD-1 | повышенный уровень ЛДГ — плохая ОС | [70] | ||
| S100B | Пембролизумаб Ниволумаб + ипилимумаб | Повышенный S100B — нарушение ОС | [63] | |
| [63] | ||||
| [63] | ||||
| Anti-CTLA-4 | B.thetaiotaomicron, B. fragilis, Burkholderiales — противоопухолевый ответ | [127] | ||
| Ипилимумаб | F. prausnitzii и бактериальная нагрузка — благоприятный клинический результат, более длительная ВБП и OS | [128,129] | ||
| Ipilides spp. — плохой клинический исход | [128,129] | |||
| Anti-PD-1 | A. muciniphila, E. hirae, Faecalibacterium spp., Bifidobacterium spp., C. aerofaciens, E. faecium, K.pneumoniae, V. parvula, P. merdae, Lactobacillus spp., D. formicogenerans — противоопухолевые реакции | [130,131,132,134] | ||
| Anti-PD-1 | Bacteroidales, R. obeum, R.inteinalis — плохой клинический исход | [131 132] | ||
| Комбинированная терапия ICI | B. caccae, F. prausnitzii, B. thetaiotaomicron, H. filiformis, C. eutactus, P. stercorea, S. sanguinis, S. anginosus, L. bacterium 3 1 46FAA — благоприятный клинический результат | [134,135] | ||
| Комбинированная терапия ICI | B.ovatus, B. dorei, B. massiliensis, R. gnavus и B. producta — плохой клинический исход | [135] | ||
| Микробные метаболиты | Ипилимумаб | Повышенные уровни пропионата и бутирата в сыворотке — плохой клинический результат | [129] | |
| Ниволумаб / пембролизумаб | повышенное содержание SCFA в кале, т. Е. Уксусной, пропионовой, масляной и валериановой кислоты и изовалериановой кислоты в плазме — ответ на терапию и более длительный PFS | [133] |
Рак | Бесплатный полнотекстовый | Повышение эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек с помощью индуцированной радиотерапией гибели иммуногенных клеток: всесторонний обзор и последние разработки
4.1. Оптимизация последовательности и выбор ICI
Лучше ли комбинированное, чем последовательное администрирование? Оптимальный график фактически зависит от типа ICI. Основной эффект антител CTLA4, по-видимому, больше связан с истощением Treg через антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC), чем истощение Т-клеток CD8 + из оси CTLA4 / CD28. Таким образом, немодифицированные антитела IgG1, такие как ипилимумаб (человеческий IgG1 / каппа), вызывают большее истощение Treg в мышиной модели, чем антитела IgG2, такие как тремелимумаб (человеческий IgG2 / каппа) [64,65].Секреция TGFβ из уже существующих Treg фундаментально участвует в индуцированной облучением иммуносупрессии и ингибирует как созревание дендритных клеток, так и цитотоксичность Т-клеток CD8 + [15,66]. Доклинические данные предполагают, что предварительное ингибирование TGFβ необходимо для запуска радиационной вакцинации [66]. Введение анти-CTLA4 до RT, чтобы истощить уже существовавший Treg, является разумным выбором для перепрограммирования опухолевого микроокружения. Young et al. продемонстрировали на мышиной модели колоректального рака, что анти-CTLA-4 более эффективен, когда его вводят за семь дней до однократной дозы 20 Гр, а не через один или семь дней после [67].Эта концепция также подтверждается результатами ретроспективного исследования 29 пациентов с запущенной меланомой. Средняя общая выживаемость была ниже, когда ЛТ выполнялась во время фазы индукции ипилимумаба, по сравнению с после фазы индукции ипилимумаба [68]. Независимо от того, в доклинических или клинических условиях, эффективность ассоциации анти-CTLA4 и RT снижается за счет индуцированной RT позитивной регуляции PD-L1 [21,42]. Кстати, случаи системного эффекта ассоциации ипилимумаб-RT остаются нечастыми [69,70]. Аналогичным образом, в модели AT-3 мышей с тройным отрицательным раком молочной железы Verbubrugge et al.продемонстрировали, что агонистические антитела к CD137 и CD40, ассоциированные с ОТ, были эффективным режимом для замедления роста опухоли, но не смогли вылечить мышей. В то время как ассоциация анти-PD-1, агониста CD137 и RT была единственной комбинацией, способной обеспечить отторжение опухоли. В этой модели RT индуцирует обогащение CD137 + PD-1 high CD8 + Т-клеток, которые распознают специфический антиген AT-3. Эффективность радиоиммунотерапии, по-видимому, сильно зависит от оси PD-1 / PD-L1 [71].Эффект абсопии с ассоциацией анти-PD-1 / PD-L1 и RT встречается чаще, но часто бывает трудно отличить истинный эффект абсопии от обычного ответа на анти-PD-1. В большинстве клинических испытаний нет контрольной группы, и в них участвуют пациенты, ранее не получавшие ICI, и пациенты, рефрактерные к ICI. Анти-PD-1 вводили от 0 до 28 дней до ЛТ [72,73]. В отличие от анти-CTLA-4 или анти-TGFβ, оптимальный график введения анти-PD-1 / PD-L1 и других контрольных точек, нацеленных на Т-клетки CD8 + (например, агонист OX40), по-видимому, следует сразу после лучевой терапии [52 , 74].Это время соответствует активации PD-L1 интерфероном, повышающим уровень радиации. Более того, анти-CTLA-4 и анти-PD-1 (или другой ICI) не проявляют избыточного эффекта. В доклинической модели на мышах генетическое устранение PD-L1 на опухолевых клетках или добавление анти-PD-L1 восстанавливает ответ на RT и ассоциацию ипилимумаба в различных ксенотрансплантатах [42]. Клиническая токсичность ассоциации ниволумаба и ипилимумаба значительна. Более того, следует рассмотреть вопрос о последовательном подходе для минимизации побочных эффектов, связанных с иммунитетом, и оптимизации введения ипилимумаба.Особенно потому, что однократная доза ипилимумаба продемонстрировала частичное уменьшение опухоли [75]. Возможны многие другие комбинации либо для нацеливания на множественные иммунные контрольные точки, когда дуплет неэффективен, либо для обхода нефункционального иммунного пути (например, RT + анти-PD- 1 + anti-TIM3 для глиобластомы на мышиных моделях) [76]. Особенно многообещающей является ассоциация RT с агонистом CD40. Действительно, CD40 является костимулирующим белком, вовлеченным в активацию CD8 + Т-клеток, В-клеток и макрофагов.Агонист CD40 позволяет активировать Т-клетки CD8 + без передачи сигналов hSTING [71]. Наконец, комбинации ЛТ с другими ИКИ, такими как анти-LAG3, анти-TIGIT, анти-VISTA, анти-BTLA, все еще не изучены. В нескольких клинических испытаниях тестируется добавление ЛТ пациентам, у которых ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на анти-PD. -1. Тем не менее последовательное лечение оказывается менее эффективным, чем комбинированное [23,46]. Согласно нашему клиническому опыту, опухолевый ответ является необычным, когда лучевая терапия начинается после того, как опухоль ускользает от терапии ICI.Дальнейшие испытания продолжаются, чтобы определить синергизм между различными стратегиями комбинации ICI и RT. В противном случае в этих испытаниях использовались различные графики RT и дозы на фракцию. В этом отношении экстраполяция результатов будет сложной задачей.
4.2. Оптимизация дозы и режима RT
Баланс между провоспалительным или противовоспалительным действием, вызванным лучевой терапией, сильно зависит от режима и дозы на фракцию. Низкая доза на фракцию (12 Гр) вызывает разрушение сосудистой сети и избыток АФК, что приводит к гибели клеток, в том числе иммунных.Он также активирует экзонуклеазу TREX1, которая разрушает цитозольную двухцепочечную ДНК и, следовательно, подавляет hSTING [8]. С другой стороны, более высокие дозы означают более сильную активацию MHC-I [19]. Dewan et al. установил, что гипофракционированная радиоиммунотерапия ипилимумабом превосходит однократную фракцию [77]. В отличие от Lugade et al. которые сообщили о значительно более сильном ингибировании роста опухоли в модели меланомы мышей B16 [78]. Если подумать, гипофракционированная лучевая терапия менее цитотоксична для радиоустойчивых опухолей, но обеспечивает лучшую адъювантность [77].Schaue et al. предложили гипофракционированный режим с двумя фракциями по 7,5 Гр для наилучшего соотношения перекрестного прайминга / увеличения Treg-клеток, но оптимизированная доза остается зависимой от модели [79]. Действительно, недавно Qin Q et al. и Quéro et al. сообщили, соответственно, о 3 и 4 пациентах, страдающих от предварительно подвергнутой тяжелой терапии и ранее не получавшей анти-PD-1 лимфомы Ходжкина, у всех которых наблюдалась стойкая и полная реакция (ПР) в сочетании с паллиативной нормофракционированной ЛТ и анти-PD-1 (историческая частота ПР оценивается на 20%) [80,81].И обычная лучевая терапия, и стереотаксическая абляционная лучевая терапия (SARB) способны вызывать иммунный ответ [82]. Аналогичным образом была протестирована лучевая терапия низкой дозой для восстановления эффективности CAR-T-клеток. При этом однократная доза 2 Гр успешно увеличивает чувствительность антиген-отрицательных опухолевых клеток к взаимодействию с рецептором смерти. Таким образом, даже в отсутствие взаимодействия CAR / антиген, клетки CAR-T индуцируют антиген-отрицательный апоптоз опухолевых клеток через внешний путь с вовлечением связанного с TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL) [83].Наконец, низкие дозы лучевой терапии улучшают цитотоксичность, независимую от Т-клеточных рецепторов. Несмотря на это, в большом количестве доклинических и клинических исследований оценивалась доза на фракцию от 0,5 до 30 Гр в диапазоне от 1 до 30 фракций, иногда с противоречивыми результатами [73, 84].
4.4. Комбинация лучевой терапии и других иммунотерапевтических агентов
Многие биологические терапевтические препараты, включая цитокины, вакцины, агонисты TLR или инновационные ингибиторы иммунных контрольных точек, были оценены в комбинации с лучевой терапией для улучшения абскопального ответа.Среди этих терапевтических средств мы сосредоточимся на цитокинах GM-CSF, IL2, анти-TGFβ.
4.4.1. GM-CSF (фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов)
Цитокин GM-CSF действует как иммуноадъювант, способствуя пролиферации, созреванию и миграции дендритных клеток, улучшая представление антигенов, ассоциированных с опухолью (TAA) и, таким образом, генерируя эффективный Т-клеточный ответ. В 2015 году испытание, основанное на доказательстве принципа действия, под руководством Голдена и соавт. оценивали одновременную лучевую терапию (35 Гр в 10 фракциях) на одно место метастазирования и ежедневную инъекцию GM-CSF в течение 2 недель (начиная со второй недели лучевой терапии) у пациентов с солидными опухолями, получающих химиотерапию или гормональную терапию.Первоочередной задачей была скорость откликов. Среди 41 пациента, включенных в исследование, абсоптический ответ имел место у 11 пациентов. Профиль токсичности был управляемым, и нежелательных явлений 5 степени не было [88]. Лю и др. недавно описал аналогичные результаты [89]. Они оценили скрытый эффект местной лучевой терапии и инъекции GM-CSF у пациентов с метастатическим раком грудной клетки, включая рак легких, рак тимуса, рак пищевода, аденоидно-кистозный рак трахеи и мезотелиому плевры. Из 30 включенных в исследование пациентов у 4 наблюдался абстрагический эффект (2 рака легких и 2 рака тимуса), а у 19 наблюдалось стабильное заболевание.Комбинация GM-CSF и лучевой терапии оказалась многообещающей комбинацией для улучшения абсоптического эффекта. Фаза II, возглавляемая Kwek et al. оценили связь GM-CSF и ипилимумаба при метастатической меланоме. Двадцать два пациента получали индукционное лечение ипилимумабом 10 мг / кг каждые 3 недели в течение четырех доз в комбинации с GM-CSF 125 мкг / м 2 в течение 14 дней, начиная с дня инфузии ипилимумаба, а затем консолидирующего лечения с GM- ЦСЖ по тому же графику в течение 3 месяцев без ипилимумаба.Общий ответ составил 32%, средняя ВБП — 3,5 месяца, а средняя ОС — 21,1 месяца, что позволяет предположить, что комбинация может быть более эффективной, чем монотерапия ипилимумабом [90].
Текущее исследование NCT02648282 оценивает связь между анти-PD-1 пембролизумабом, циклофосфамидом, SBRT и GVAX у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы. GVAX — это вакцина против рака поджелудочной железы, сделанная из опухолевых клеток, генетически модифицированных для высвобождения иммуноадъювантного цитокина GM-CSF. Первичные и вторичные цели — это отдаленная выживаемость без метастазов и профиль токсичности.Результаты гарантированы.
4.4.2. Интерлейкин-2 (IL2)
Комбинация RT и интерлейкинов изучалась давно. Пилотное исследование, проведенное Seung et al. оценивали SBRT с последующей высокой дозой IL-2 у пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком. Пациенты получали 1, 2 или 3 дозы SBRT (20 Гр на фракцию) с последующим введением IL-2 (600 000 МЕ / кг) каждые 8 ч максимум 14 доз. Восемь из двенадцати включенных пациентов достигли полного или частичного ответа (1 Cr и 7 PR), в основном это пациенты с меланомой [91].
4.4.3. Анти-TGFβ
Известно, что лучевая терапия увеличивает активацию TGFβ в облученной ткани и способствует иммуносупрессивным эффектам, подавляя активацию Т-клеток и стимулируя активацию регуляторных Т-клеток и клеток-супрессоров миелоидного происхождения [92,93]. Родригес-Руис и др. Ранее было продемонстрировано, что комбинация лучевой терапии как с анти-PD1, так и с анти-CD137 была связана с благоприятным воздействием на отдаленные необлученные поражения на мышиных моделях, трансплантированных клетками колоректального рака, меланомы или рака груди [6].В 2019 году, используя сингенные модели двусторонних опухолей, в которых только одно поражение подвергается лучевой терапии, они продемонстрировали, что блокада TGFβ усиливает абсопные эффекты лучевой терапии в сочетании с иммуностимулирующими моноклональными антителами против PD-1 и CD137. Уменьшение объема необлученной опухоли было значительно выше в группе RT / анти-PD-1 / анти-CD137 / анти-TGFβ по сравнению с группой RT / анти-PD-1 / анти-CD137. Это комбинированное лечение было связано с увеличением количества CD8 T-клеток, инфильтрирующих необлученные поражения, и с повышенной экспрессией Granzyme-B и, следовательно, с предполагаемыми цитотоксическими эффектами [94].Все описанные выше оптимизации суммированы на рисунке 2.
Протокол исследования DANTE: рандомизированное исследование фазы III для оценки продолжительности лечения моноклональными антителами ANti-PD-1 у пациентов с метастатической меланомой | BMC Cancer
Дизайн исследования
DANTE — это многоцентровое, рандомизированное, двухгрупповое, неслепое, с параллельными группами, исследование III фазы не меньшей эффективности, в котором сравнивается ограниченное по времени лечение анти-PD-1 в течение 1 года (экспериментальная группа) с терапией анти-PD-1 (экспериментальная группа). текущая стандартная продолжительность терапии анти-PD-1 (контрольная группа), см. рис.1. «Контрольная» группа стандартной продолжительности терапии анти-PD-1 состоит из лечения до прогрессирования заболевания / неприемлемой токсичности или в течение 2 лет или более при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, чтобы сделать возможным обобщение текущего Практика меланомы в Великобритании. В исследование включены пациенты, принимающие ниволумаб, пембролизумаб или ипилимумаб-ниволумаб с использованием лицензированного графика дозирования, отражающего различия в Великобритании и позволяющего более широкий выбор клиницистов и пациентов.
Фиг.1
Резюме исследования DANTE
Испытание является многоэтапным с запланированными промежуточными оценками, чтобы гарантировать выполнимость набора (этапы 1 и 2), и любое отсутствие эффективности выявляется на ранней стадии (этап 3), с правилами остановки и продолжения, встроенными в пробный дизайн. При соблюдении этих условий будет проведен первичный анализ результатов через 1 год после рандомизации (этап 4) и долгосрочный анализ через 4 года после рандомизации (этап 5). Встроенное качественное дополнительное исследование будет изучать представления пациентов о приемлемости рандомизации.
DANTE будет следовать двухэтапной стратегии набора с регистрацией пациентов в течение 1 года после начала стандартного лечения, терапией первой линии анти-PD-1 и рандомизацией подходящих пациентов через 1 год этого лечения, что означает начало клиническое испытание. Возможность регистрировать пациентов для включения в исследование до завершения 1 года терапии анти-PD-1 и, как таковая, до рассмотрения вопроса о рандомизации вводит концепции испытаний на раннем этапе и направлена на улучшение принятия последующей рандомизации.Регистрация также позволяет идентифицировать пациентов, которые отказываются от рандомизации, для запланированной качественной оценки причин принятия пациентов по сравнению с отказом от рандомизации, чтобы помочь улучшить показатели рандомизации.
Цели и задачи исследования
Исследование направлено на определение того, не уступает ли ограниченное по времени лечение анти-PD-1 терапии по клинической эффективности стандартному лечению и может ли ограниченное по времени лечение привести к улучшению качества жизни и экономические результаты в отношении здоровья за счет уменьшения побочных эффектов и / или уменьшения нагрузки на лечение.
Основная цель
Основная цель — определить, не уступает ли терапия сокращенной продолжительности стандартному лечению с точки зрения ВБП.
Вторичные цели
Вторичные цели включают качество жизни (ключевая вторичная цель), общая выживаемость, ответ после рандомизации в соответствии с критериями RECIST v1.1 [23], безопасность и токсичность, вызванная лекарствами, и экономическая эффективность.
Промежуточные цели
Для демонстрации адекватной скорости набора пациентов и принятия рандомизации (этап 1)
Подтвердить выполнимость цели рандомизации на всех участках (этап 2)
Для выявления ранних доказательств отсутствия эффективности или даже превосходства ограниченного по времени лечения по сравнению со стандартным лечением (стадия 3).
Долгосрочные цели наблюдения
Определить, не уступает ли ограниченное по времени лечение с точки зрения ВБП и ОВ через 4 года после рандомизации по сравнению со стандартным лечением (Стадия 4)
Для представления данных о долгосрочной безопасности ограниченного по времени лечения и стандартного лечения (этап 5).
Пробная популяция
DANTE стремится быть репрезентативной для нынешней популяции взрослых (≥18 лет) пациентов с прогрессирующей меланомой (неоперабельная стадия III или стадия IV), получающих анти-PD-1 терапию первой линии, либо в виде единственного агента, либо в сочетании с ипилимумабом. Таким образом, набор позволяет зарегистрироваться любому пациенту, который соответствует этим широким критериям и находится в течение первого года лечения.
Для рандомизации, которая сигнализирует о начале исследования, пациенты должны по-прежнему получать анти-PD-1 терапию, чтобы не было прогрессирования по RECIST v1.1 критерий [23] через 1 год +/− 4 недели и были зарегистрированы в исследовании. Пациенты должны иметь статус ECOG 0–2 и считаться пригодными для постоянного лечения анти-PD-1. Допускается предшествующая таргетная терапия ингибиторами BRAF / MEK. Пациенты, получавшие (нео) адъювантную терапию, могут быть рандомизированы, если они прошли более 6 месяцев до начала терапии анти-PD-1. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие в исследовании, если они протекают бессимптомно и / или не нуждаются в дальнейшем лечении при нелеченных метастазах в головной мозг или если рентгенологически стабильны по данным МРТ и / или не нуждаются в высоких дозах кортикостероидов (определяемых как> 10 мг преднизолона / эквивалентов в день) при пролеченных метастазах в головной мозг.Чтобы оставаться подходящими, пациенты не должны соответствовать ни одному из определенных критериев исключения (тяжелые сопутствующие заболевания, включая тяжелое аутоиммунное заболевание или пневмонит; активная инфекция, требующая системной терапии; известный активный ВИЧ, гепатит B или гепатит C; предшествующий инвазивный рак, за исключением стадии 1/2. немеланомный рак кожи без перерыва в 1 год после завершения лечения; беременность и / или кормление грудью). Пациенты должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции во время лечения анти-PD-1 и в течение 6 месяцев после завершения, если они обладают репродуктивным потенциалом (как мужского, так и женского пола).Все пациенты дают письменное информированное согласие при регистрации и рандомизации.
Набор, рандомизация и распределение лечения
Пациенты набираются в больницах Великобритании с помощью бригад специалистов по онкологии меланомы. Регистрация пациента происходит в любой момент от начала терапии анти-PD-1 до 1 года (+ 4 недели).
Рандомизация проводится через 1 год (+/- 4 недели) после начала терапии анти-PD-1 у подходящих пациентов. Распределение лечения через центральную автоматизированную 24-часовую систему (предоставленную Университетом Лидса) с использованием соотношения 1: 1 осуществляется путем минимизации, со случайным элементом, стратификацией по статусу BRAF (дикий тип, мутантный, неизвестный), предварительное использование BRAF / Терапия ингибиторами MEK при меланоме на поздних стадиях (да, нет), предшествующее использование (нео) адъювантной иммунотерапии (да, нет), стадия заболевания в начале лечения анти-PD-1 (неоперабельное заболевание стадии III или стадии IV), метастазы в головной мозг ( да, нет), статус эффективности ECOG (0/1, 2), центр, лечение, полученное в течение предыдущего года (ипилимумаб-ниволумаб, ниволумаб или пембролизумаб), и ответ после первого года терапии, определенный в соответствии с RECIST v1.1 критерий [23] (CR, PR, SD). Никаких попыток сокрытия распределения не произойдет из-за практичности лечения внутри рук.
Размер выборки
Расчеты размера выборки основаны на первичной временной точке 2-летней ВБП, что эквивалентно 1 году после рандомизации. Для обоснования этих расчетов использовались данные CheckMate 067, которые показали, что 43% и 37% пациентов были живы и не имели прогрессирования через 1 год и 2 года после начала лечения соответственно в группе только ниволумаба и 50% и 43% пациентов. пациенты живы и без прогрессирования через 1 год и 2 года для тех, кто получает комбинированную терапию [24].Это коррелирует с относительным снижением ВБП на 14% с 1 года до 2 лет. Учитывая, что 100% рандомизированной популяции DANTE будут живы и не будут прогрессировать через 1 год после начала терапии анти-PD-1 (т. Е. На момент рандомизации), предполагается, что примерно 86% будут живы и не будут прогрессировать через 2 года. лет на стандартном лечении (как используется в CheckMate 067 [24]). Определение неполноценности как снижение 2-летней ВБП не более чем на 6%, при 80% мощности и одностороннем уровне значимости 5%, с учетом 5% отсева, 1208 пациентов (604 на группу) в общей сложности требуются для проверки этой степени неполноценности с использованием одностороннего лог-рангового теста.Консенсус по критерию не меньшей эффективности был достигнут после обсуждений в Группе клинических исследований рака кожи Национального исследовательского института рака (NCRI) и представителями пациентов.
Базовые исследования (до рандомизации)
Все пациенты проходят оценку в соответствии с действующим британским стандартом до начала терапии анти-PD-1 +/- CTLA-4, включая визуализацию поперечного сечения. Выполняется повторная визуализация поперечного сечения (в течение 28 дней после рандомизации) и сравнивается с исходным сканированием до лечения с помощью RECIST v1.1 [23] для обеспечения статуса отсутствия прогрессирования при рандомизации. Базовые оценки качества жизни (QoL), сообщаемые пациентами, с использованием типового опросника EORTC QLQ-C30 [25] и модуля, специфичного для меланомы EORTC QLQ-MEL38 [26], и использования ресурсов здравоохранения с использованием EQ-5D-5L ( EuroQol) [27] заполняются после согласия, но до рандомизации.
Вмешательство
При рандомизации пациенты из контрольной группы (стандартное лечение) продолжают лечение, как и раньше, а пациенты из экспериментальной группы прекращают лечение.Стандартное лечение продолжается не менее 2 лет при отсутствии прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или выбора пациентом прекращения лечения по протоколу.
При прогрессировании может рассматриваться повторное лечение той же терапией анти-PD-1 при условии соблюдения строгих критериев в соответствии с местными договоренностями о вводе в эксплуатацию.
Сбор данных последующего наблюдения
Все данные собираются на бумажных ИФД исследования и передаются в Отдел клинических исследований (CTRU) Университета Лидса для управления и мониторинга.
Пациенты, которые продолжают получать терапию анти-PD-1 в контрольной группе, проходят регулярную оценку токсичности, по крайней мере, каждые 12 недель и в соответствии с текущей практикой в каждом исследовательском центре. Пациенты в обеих группах оцениваются на токсичность, сопутствующие препараты и ответ каждые 3 месяца (+/- 2 недели) в течение 1 года после рандомизации, а затем каждые 6 месяцев (+/- 2 недели) в течение 4 лет после рандомизации. КТ / МРТ поперечного сечения выполняется в эти временные точки в соответствии со стандартной практикой с оценкой грудной клетки, живота и таза, а также любых известных дополнительных участков заболевания.У пациентов без известных метастазов в головной мозг визуализацию головы проводят не реже 6 раз в месяц. Токсичность оценивается с помощью CTCAE v5.0 [28], а визуализация — с помощью RECIST v1.1 [23]. График оценки включен в качестве дополнительного материала (Дополнительный файл 1: Таблица S1).
Оценка качества жизни пациентов [25,26] и использования ресурсов здравоохранения [27] проводится во время визитов в клинику или по почте каждые 3 месяца (+/- 2 недели) в течение 18 месяцев после рандомизации. По возможности, сюда входят пациенты, у которых в этот период наблюдалось прогрессирование.Использование EQ-5D-5L (EuroQol) [27] для оценки использования ресурсов здравоохранения позволит впоследствии оценить количество лет жизни с поправкой на качество (QALY). Данные по экономике здравоохранения (QALY и затраты) позволят оценить коэффициент приростной эффективности затрат (ICER) в рамках исследования для двух групп лечения. Используя модель анализа решений de novo, результаты испытаний будут экстраполированы для получения оценок рентабельности за весь срок службы.
Все пациенты наблюдаются в течение 4 лет после рандомизации.У пациентов с прогрессированием данные о назначенном лечении после прогрессирования, токсичности и выживаемости будут собираться в запланированные моменты времени с использованием бумажных форм истории болезни (CRF), где это возможно, и / или из обычных источников данных, например NHS Digital, Управление национальной статистики или набор данных по системной противораковой терапии.
Безопасность
Отобранные НЯ, связанные с терапией против PD-1, назначенной до рандомизации, сообщаются для обеих групп. Только для контрольной группы все побочные реакции (AR), связанные с терапией анти-PD-1, назначенной после рандомизации, сообщаются вместе с серьезными побочными реакциями (SAR) и предполагаемыми неожиданными серьезными побочными реакциями (SUSAR) от рандомизации до 5 месяцев после последнего. доставлен протокол лечения.
Статистические методы и анализ
Этап 1 будет проходить через 9 месяцев после приема на работу. Будет суммирован процент подходящих пациентов, которые согласились быть рандомизированными из сайтов, открытых в течение 6 месяцев. Предварительно указанные красные, желтые и зеленые целевые значения были установлены для принятия решений о продолжении испытаний. Также будет представлено общее количество рандомизаций со всех сайтов. На этапе 2 будет оцениваться количество рандомизированных участников со всех участков в течение определенного 6-месячного периода набора.Решения о продолжении испытания будут приниматься по набору красных, желтых и зеленых целей. На этапах 1 и 2 будут описательно обобщены исходные данные и характеристики заболевания для рандомизированной популяции и всех зарегистрированных пациентов, которые живы и не имеют прогрессирования через 12 месяцев. Анализ стадии 3 будет проводиться в популяции, планирующей лечение (ITT), и будет проверяться ранние доказательства превосходства ( p <0,005) или неполноценности ( p <0,05) экспериментальной группы по сравнению с контрольной группой на PFS.Были включены различные альфа-уровни, чтобы отразить относительную важность промежуточного анализа заявлений о превосходстве и неполноценности. ВБП будет исследоваться с использованием кривых выживаемости Каплана-Мейера. Участники, у которых на момент анализа не было события ВБП, будут подвергнуты цензуре на дату, когда они в последний раз были известны как живые и не имеющие прогрессирования заболевания. Если допущение о пропорциональных рисках выполнено, модель пропорциональных рисков Кокса с поправкой на коэффициенты минимизации будет использоваться для сравнения ВБП между группами лечения.
Анализ конечных точек не меньшей эффективности будет выполняться как для ITT, так и для популяций по протоколу; Оба анализа будут иметь равный вес, поскольку ITT, вероятно, будет наименее консервативным подходом при тестировании на неполноценность. Анализ конечных точек превосходства будет выполняться на основе ITT с проведением анализа по протоколам, если имеется достаточное количество основных нарушителей протокола; Однако анализы ITT будут иметь приоритет. Проверка гипотез будет двусторонней для конечных точек превосходства и односторонней для конечных точек не меньшей эффективности и будет использовать 5% уровень значимости.
Интерпретация не меньшей эффективности для первичной конечной точки ВБП будет основана на 90% (односторонняя частота ошибок типа I 5%) доверительном интервале (ДИ) разницы в уровнях ВБП через 1 год после рандомизации, определенном по Каплану. — оценки Мейера на данный момент времени; верхний предел 90% ДИ будет сравниваться с пределом не меньшей эффективности в 6%. Если он ниже этого предела, тогда ограниченное по времени лечение будет объявлено не хуже стандартного. Если верхний предел выше границы не меньшей эффективности, не будет продемонстрировано отсутствие неполноценности.ВБП и ОС будут оцениваться с использованием кривых Каплана-Мейера. При необходимости, модель пропорциональных рисков Кокса с поправкой на факторы минимизации будет использоваться для сравнения ВБП и ОВ между группами лечения. Кроме того, анализ чувствительности первичной конечной точки позволит оценить время до прогрессирования, при этом смерть без документально подтвержденных доказательств прогрессирования будет считаться событием с конкурирующим риском. Время до прогрессирования будет исследовано с использованием кривых кумулятивной функции заболеваемости и сравнено с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, если это необходимо, для корректировки факторов минимизации.
Основным интересующим результатом качества жизни является суммарная оценка EORTC QLQ-C30 [29]. Качество жизни будет суммироваться в каждый момент времени с использованием скорректированных на исходные средние баллы и 95% доверительных интервалов. Сводные данные и различия между группами будут получены и сравнены с использованием многоуровневой модели повторных измерений, с учетом времени, лечения и взаимодействия времени лечения и корректировки для исходного уровня качества жизни и факторов минимизации (фиксированные эффекты), а также участника и времени участника. взаимодействие (случайные эффекты) там, где это необходимо, при случайном предположении отсутствующих данных.Шаблоны отсутствующих данных будут изучены, и при необходимости будет выполнен альтернативный анализ с использованием различных допущений об отсутствующих данных (например, многоуровневые модели смеси шаблонов). Эта методика будет повторена для анализа оценок из EORTC QLQ-MEL38 [26].
Различия в ответах (определяемых критериями RECIST v1.1 [23]) между группами лечения будут сравниваться с использованием логистической регрессии для объективного ответа и упорядоченной логистической регрессии для лучшего ответа опухоли с поправкой на факторы минимизации.Будет проведен анализ чувствительности, чтобы учесть любые случаи смерти от других причин, кроме меланомы, для которых не наблюдалось никакого статуса ответа. И ITT, и анализ по протоколу будут выполняться на популяции, подлежащей оценке по RECIST.
Продолжительность ответа будет оцениваться только у тех участников оцениваемой популяции RECIST, у которых есть ответ после рандомизации; смерть без документально подтвержденных доказательств прогрессирования заболевания будет считаться событием конкурирующего риска. Продолжительность реакции будет исследована с использованием кривых кумулятивной функции заболеваемости и сравнена с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, если это необходимо, с поправкой на факторы минимизации.
Будет проведен анализ подгрупп для факторов клинической рандомизации и других исходных характеристик, чтобы выяснить, существует ли неоднородность воздействия лечения на исходы.
О безопасности и токсичности сообщают описательно. Для экономической оценки здравоохранения будут выполнены два набора анализов экономической эффективности: анализ на основе испытаний, сравнение затрат и результатов между ограниченной по времени и стандартной продолжительностью лечения до 18-месячного периода времени после рандомизации; и аналитический анализ на основе моделей, который позволяет экстраполировать результаты испытаний на срок службы.Затраты будут включать время на лечение; затраты на социальную, первичную и вторичную медико-санитарную помощь. К ним будут применяться цены за единицу продукции на основе стандартных источников (например, инструмент электронной информации о рынке лекарств и фармацевтических препаратов [eMIT] и справочные расходы NHS). QALY будут основаны на EQ-5D-5L с использованием подхода к оценке, который в настоящее время предпочитает NICE [30]. Тем не менее, новое оценочное исследование UK EQ-5D-5L продолжается, и мы будем использовать полученный оценочный тариф, если он доступен на момент анализа и предоставит достоверные и надежные результаты.Анализ испытаний позволит оценить ICER после корректировки базового дисбаланса и ключевых факторов минимизации. Параметрические или непараметрические (т.е. бутстреппинг) методы будут использоваться для характеристики неопределенности выборки, имеющейся с помощью моделирования, нанесенного на плоскость экономической эффективности и кривых приемлемости экономической эффективности. Мы оценим тип и степень отсутствующих данных и оценим, выполняется ли предположение о случайном отсутствии данных (MAR) [31]. В этом случае для вменения недостающих данных будет использоваться множественное вменение.Если MAR не выполняется, мы исследуем влияние альтернативных предположений [32]. Мы составим подробный план экономического анализа здравоохранения (HEAP).
Поскольку ожидается, что польза от вмешательств будет выходить за рамки периода наблюдения за исследованием, мы разработаем аналитическую модель принятия решений для оценки будущих затрат и выгод в соответствии с передовой практикой [33]. Тип и структура модели будут согласованы после консультации с клиническими экспертами и пациентами и анализа существующих моделей в данной области.
Модель позволит рассчитывать дисконтированные ICER за весь срок службы и оценивать чистую денежную выгоду (NMB). Мы примем порог рентабельности в размере 20 000 фунтов стерлингов на каждый полученный QALY. Мы проведем обширный детерминированный односторонний анализ и анализ чувствительности к сценариям. Моделирование методом Монте-Карло с использованием данных из распределений параметров позволит провести вероятностный анализ чувствительности, охватывающий общую неопределенность параметров в модели. Результаты будут представлены в виде планов экономической эффективности, распределений NMB и границ приемлемости экономической эффективности [34].Затраты и выгоды по истечении 12 месяцев будут дисконтированы по ставке 3,5% годовых в соответствии с рекомендациями NICE.
Организация и администрирование исследования
Отдел клинических испытаний от имени спонсора испытания обеспечивает проведение испытания в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP) и соответствующими рамками управления исследованиями Великобритании. Регистрационный номер исследования — ISRCTN15837212, номер EudraCT — 2017–002435-42.
Независимый комитет по мониторингу данных и этике (DMEC) рассматривает безопасность и этику исследования с подробными неслепыми промежуточными отчетами, представляемыми не реже одного раза в год.DMEC вместе с Руководящим комитетом исследования (TSC) и спонсором несут ответственность за введение в действие правил остановки / продолжения на промежуточных этапах (этапы с 1 по 3), если заранее определенные цели для набора пациентов или эффективности не достигнуты.
Дополнительные исследования
Для информирования о привлечении к участию в испытаниях как сейчас, так и в будущем, включено интегрированное качественное дополнительное исследование. В этом подисследовании будут изучены мнения пациентов о принятии решений относительно включения в исследование и последующей рандомизации.Полуструктурированное тематическое руководство для облегчения исследования будет проведено для 24 пациентов, подходящих для регистрации (6 пациентов) или рандомизации (18 пациентов, соотношение рандомизированных и нерандомизированных пациентов 2: 1). Все интервью будут записаны на аудио после получения информированного согласия, и будет проведен тематический анализ [35].
При приеме на работу у пациентов будет запрашиваться согласие на предоставление доступа к любым архивным образцам опухоли меланомы, которые будут использоваться в будущих трансляционных исследованиях.
Протокол испытания и этот документ были написаны в соответствии со стандартными пунктами протокола: рекомендациями для интервенционных испытаний (SPIRIT), руководящими принципами [36].Контрольный список SPIRIT включен в качестве дополнительного материала (Дополнительный файл 2: Таблица S2).
Модель QSP для прогнозирования клинических ответов на монотерапию, комбинированную и последовательную терапию после блокады контрольных точек CTLA-4, PD-1 и PD-L1
Структура и динамика модели
Мы разработали многомасштабную модель PB-QSP для человека. меланома, чтобы предсказать, как врожденное состояние иммунной системы и микроокружение опухоли у пациента в любой момент времени играют роль в определении эффективности иммунотерапии рака в динамическом режиме.Модель была разработана с использованием восходящего подхода, при котором сначала были определены взаимодействия клеточных и молекулярных видов с использованием уравнений биохимических реакций, поскольку основа модели и физиологически полученные параметры были использованы в максимально возможной степени. В центре внимания были следующие: (1) примирование лимфатических узлов, дренирующих опухоль, и активация наивных Т-клеток в эффекторные клетки в присутствии зрелых антигенпрезентирующих клеток (mAPC) и Treg, (2) последующая миграция эффекторных клеток в опухоль. через системный кровоток, (3) взаимодействие с растущей опухолью, которая включает в себя Treg и MDSC, в дополнение к раковым клеткам, (4) высвобождение TAA / TSA раковыми клетками путем естественной смерти и уничтожения, (5) поглощение TAA / TSA с помощью APC, их созревание в mAPC и последующая миграция обратно в компартмент дренирующих лимфатических узлов для представления наивным эффекторным Т-клеткам для их примирования и активации, когда цикл начинается снова.Кроме того, рецепторы контрольных точек были определены как экспрессируемые клетками в точках определенных процессов, как определено в литературе, которые влияют на иммунный ответ в соответствующих точках. Терапия ингибиторами контрольных точек в модели использовалась для блокирования эффектов взаимодействий рецепторов, и результирующие последствия (то есть снижение ингибирующей передачи сигналов) в значительной степени были обусловлены кинетикой связывания антитела с соответствующими рецепторами, как объяснено ниже.
Иммуногенность в модели была представлена, как объяснено во введении и описано далее здесь.Он включает в себя количество клонов Т-клеток, силу антигена и количество антигенов, высвобождаемых каждой раковой клеткой после ее смерти непрерывным образом, и каждый из упомянутых аспектов был представлен заданным параметром (всего 3 параметра) в соответствующие места в модели. Следовательно, общая опухолевая нагрузка в модели зависела от размера опухоли; с более крупными опухолями, имеющими больше раковых клеток, которые, по крайней мере, будут естественным образом распадаться и высвобождать больше антигенов в целом в любой момент времени; однако они также, естественно, будут оказывать большее сопротивление и представлять большую растущую массу, с которой иммунная система может конкурировать.Общий ответ опухоли был результатом ранее упомянутых факторов: (1) иммуногенность опухоли и степень формирования иммунного ответа против нее, (2) механизмы подавления иммунными контрольными точками и микроокружением опухоли во время роста опухоли, и ( 3) высвобождение репрессивных иммунных контрольных точек путем блокады антителами против CTLA-4, PD-1 и PD-L1, вводимых в виде монотерапии, комбинированной терапии или последовательной терапии. Каждый режим терапии антителами исследовался на нескольких уровнях, и в конкретных случаях опухолевый ответ сравнивался с сообщенным в опубликованных клинических испытаниях данных соединений на людях.
Для моделирования виртуальных клинических испытаний параметры, определяющие иммуногенность и устойчивость к опухоли, варьировали в пределах известных физиологических диапазонов (см. Таблицу S9), при этом каждый запуск модели и выходные данные представляли один результат VP. Для иммуногенности: Сила антигена (представленная по шкале от 0,1 до 1,0, от наименьшего к наибольшему) известна как высокая для меланомы, и, таким образом, в модели это значение установлено между 0,8 и 1,0 и влияет на праймирование и активацию T Ячейки 5 .Количество клонов Т-клеток для меланомы было определено в пределах 10–130, что соответствует тому, что было обнаружено в клиническом исследовании меланомы 43 . Обилие антигена на раковую клетку было установлено равным 100 на основании подбора клинических данных по анти-PD-1 для каждого из типов респондеров, как описано. Для устойчивости к опухоли: процент раковых клеток, экспрессирующих PD-L1, варьировался от 40 до 90%, Т-регуляторные клетки лимфатических узлов (Tregs) варьировались от 5 до 35% от общего количества Т-клеток лимфатических узлов, а Treg опухоли варьировались от 0 до 0.25% от общего количества раковых клеток, в то время как мы постоянно держали в опухоли в три раза больше миелоидных супрессорных клеток (MDSC), чем Treg (см. Таблицы дополнений для ссылок на параметры). Наконец, размер опухоли варьировался от 15 до 80 мм в диаметре (по самому длинному диаметру), и опухоль принималась эллипсоидной, как определено в методах.
Примирование и активация эффекторных Т-клеток
Модель состоит из нескольких компартментов для трафика эффекторных Т-клеток, когда они покидают TDLN после примирования и активации, как описано ранее Zhu et al .Здесь мы построили модель, охватывающую следующие компартменты трафика: лимфатический узел, кровь, опухоль, легкое, желудочно-кишечный тракт, селезенку и печень, в то время как остальные органы были сосредоточены в периферическом компартменте 38 . Для каждого органа представлены сосудистый и интерстициальный объемы, а также потоки крови и лимфы в орган и из него. Как и в физиологической модели, эффекторные клетки могут обратимо связываться с сосудистой сетью в пространстве легких, печени, селезенки и опухоли, прикрепляться необратимо, задерживаться и экстравазироваться в интерстициальное пространство, откуда они могут циркулировать через лимфу и обратно. в периферическое кровообращение.Однако в опухоли, когда эффекторные клетки попадают в интерстициальное пространство, они остаются там, чтобы взаимодействовать с опухолевыми клетками. Выведение должно происходить в легких, как описано в упомянутом исследовании, и в опухоли на основе взаимодействия с раком и поддерживающими клетками. Антитела добавляются в центральный отсек (кровь) и следуют схеме минимального PBPK. Клеточная динамика в модели является основными элементами, которые определяют результаты режимов иммунотерапии, в то время как молекулярная динамика является определяющими факторами для клеточной динамики.В целом модель состоит из 282 обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ) и 218 алгебраических уравнений и реализована с помощью подключаемого модуля SimBiology в MATLAB (MathWorks, Natick, MA). Для обеспечения воспроизводимости модели в приложении представлен полный набор определяющих уравнений и параметров, а также предоставлен код SBML.
В компартменте TDLN иммунный ответ генерируется посредством активации нацеленных на опухоль эффекторных Т-клеток в результате презентации антигенов зрелыми антигенпрезентирующими клетками (mAPC).Активированные эффекторные Т-клетки мигрируют из TDLN и перемещаются, как описано выше. В целом, прижизненная микроскопия показала, что процесс праймирования происходит в три различных этапа в LN, которые включены в модель 54 . Возможность успешного праймингового взаимодействия между mAPC и Т-клетками представлена алгебраическим уравнением, экстраполированным из агентно-ориентированной модели, которая была объединена с экспериментами для расчета вероятности по крайней мере одного успешного праймингового взаимодействия, которое произойдет в течение обозначенного времени. 55 .Окончательное уравнение и пример его использования показаны в уравнениях 1.1 и 1.2.
$$ \ frac {d [NT1]} {dt} = {k} _ {Assoc, P1} [NT] (P1) ( SigCD28) $$
(1.1)
$$ P1 = 1- \ exp (\ frac {- \, 4 \ pi ({D} _ {T}) (Dif {f} _ {T}) (mAP {C} _ {nInt}) [ T] ({\ varphi} _ {NT}) (Антиген)} {(TClonality) ({S} _ {NT \ _mAPC})} {t} _ {max}) $$
(12)
Уравнение 1.1 показывает, что ассоциация Наивных Т-клеток ( NT ) с невзаимодействующими mAPC ( mAPC nInt ) во время первой стадии прайминга становится переменной одного состояния ( NT 1), представляющей ассоциированное состояние определяется скоростью ассоциации ( k Assoc, P 1 определяется на основе измеренных литературных значений), количеством NT, подвергающихся взаимодействию, силой праймингового корецептора (где SigCD 28 представляет взаимодействие CD80 / 86 с CD28 на mAPC на основе занятости рецептора 0–1.0) и вероятность успешного праймингового взаимодействия ( P 1). В формуле. 1.2, P 1 учитывает количество mAPC, доступных для связывания с NT-клетками ( mAPC nInt ), а также другие факторы, которые определяют функцию значения, представляющую возможность успешного праймингового взаимодействия. К ним относятся: количество NT-клеток, доступных для праймирования (рассчитанное из общего количества Т-клеток в TDLN, T и фракция, доступная для прайминга ( ϕ NT )), их миграция или скорость диффузии в TDLN ( Diff T ), клональность Т-клеток ( TClonality ), сила антигенного ландшафта во время презентации ( Antigen ), масштабный коэффициент для возможности успешного прайминговое взаимодействие между mAPC и NT-клеткой ( S NT _ mAPC ), геометрия TDLN, диаметр каждой Т-клетки ( D T ) и общее время над которым происходит заливка ( т макс ).Число mAPC, доступных для прайминга в любой момент времени, вычисляется алгебраически. Другие уравнения во время праймирования управляют диссоциацией mAPCs и NT во время первой стадии прайминга и ассоциацией праймированных NT со свободными mAPCs на второй стадии прайминга; уравнения перечислены в приложении. Таким образом, чем больше mAPC связывается с каждым состоянием (до максимально возможного) и чем сильнее антиген, тем больше клеток созревает до следующих стадий и, в конечном итоге, генерируется большее количество активированных эффекторных Т-клеток; это доза-ответ mAPC Т-клеток во время праймирования 56 .
Успешное прайминговое взаимодействие — это взаимодействие, которое приводит к созреванию NT-клеток, тогда как неудачное, как было показано, приводит к относительно быстрой диссоциации между NT и mAPCs без созревания NT-клеток 57 . После того, как обе стадии праймирования прошли аналогичным образом, параметры пролиферации были оптимизированы для представления деления клеток три раза в день в течение примерно пяти дней на максимальных уровнях для получения эффекторных Т-клеток. Если не учитывать в целом сигналы тормозных контрольных точек, стадия праймирования занимает около недели, пока наивные Т-клетки созревают и становятся активными эффекторными Т-клетками 54,58 .
После примирования и активации эффекторные Т-клетки покидают лимфатические узлы через эфферентные лимфатические сосуды и попадают в кровь, откуда они попадают в опухоль и другие ткани 59 . В организме человека насчитывается около 500–600 лимфатических узлов, но, поскольку мы рассматриваем опухоль, локализованную в определенной области тела, мы предполагаем, что только часть всех лимфатических узлов участвует в выработке противоопухолевого иммунного ответа 60,61 . Всего мы аппроксимировали 20 различных регионов, которые имеют кластеры лимфатических узлов в теле человека, и поэтому мы подсчитали, что около 30–35 TDLN вовлечены в противоопухолевый ответ в конкретной данной области 62 .Поскольку один TDLN рассматривается в отсеке модели, для моделирования нескольких TDLN количество эффекторных Т-клеток, образовавшихся в отсеке TDLN, которые попадают в кровь (или центральный отсек), умножается на количество TDLN, учитываемых в модель. Таким образом, мы предполагаем, что все TDLN функционируют одинаково. Кроме того, мы предполагаем, что каждый TDLN получает одинаковое количество mAPC и TAA, которые переносятся из опухоли. Попадая в кровь, хемокиновый фактор дополнительно способствует инфильтрации эффекторных Т-клеток в опухоль 63 .Фактически, иммунотерапия для увеличения продукции хемокинов, рекрутирующих лимфоциты, опухолью также может быть исследована на этой модели 64 . Кроме того, есть доказательства того, что лимфангиогенез опухоли способствует инфильтрации Т-лимфоцитов, что может быть учтено при моделировании с помощью хемокинового фактора 65 .
Взаимодействие между эффекторными клетками и клетками-мишенями и устранение раковых клеток
Иммунный ответ инициируется опухолью. Находясь в опухолевом компартменте, эффекторные Т-клетки взаимодействуют с раковыми клетками и убивают их за счет цитотоксической активности, а мертвые раковые клетки высвобождают ТАА.В общем, все взаимодействия эффектор-мишень в модели представлены первым этапом взаимодействия (где два типа клеток представлены одной переменной состояния), а затем влияние взаимодействия на целевые и эффекторные клетки в ходе диссоциации. {\ lambda}} T $$
(1.3)
В частности, для раковых клеток их гибель вызывает высвобождение ТАА до определенного уровня на клетку, как описано ранее. Параллельно с этим раковые клетки, которые естественным образом разлагаются во время роста опухоли, также выделяют ТАА. Моноциты мигрируют в опухоль, дифференцируются в APC, которые захватывают TAA и становятся mAPC. Затем mAPC мигрируют обратно в TDLN через лимфатические сосуды для представления TAA наивным и примированным наивным Т-клеткам во время прайминга для активации эффекторных Т-клеток, и процесс начинается снова.Кроме того, TAA, которые не захватываются в опухоли APC, могут возвращаться в TDLN через лимфатические сосуды, где они захватываются резидентными APC, которые впоследствии будут участвовать в процессе прайминга, что приведет к активации эффекторных Т-клеток. . В целом, этот процесс представляет собой петлю с прямой связью, в которой происходит непрерывная амплификация эффекторных Т-клеток, и цикл продолжается до тех пор, пока больше не останется раковых клеток для высвобождения достаточного количества ТАА, необходимого для прайминга.
Сигнальные и ингибирующие эффекты иммунных контрольных точек
Представленный сценарий рассматривает скорость естественного обновления различных типов иммунных и раковых клеток (т.е. эффекторные Т-клетки, мАРС и раковые клетки) в организме человека. В модели мы специально фокусируемся на молекулярных видах, которые либо важны для нашего анализа иммунного ответа (например, связывание CD28: CD80 / CD86, или общая сила антигенного ландшафта, представленного во время прайминга), либо являются прямым или косвенные мишени терапии, которую мы тестируем в модели (например, родственные рецепторы иммунных контрольных точек CTLA-4, PD-1 и PD-L1).
Регуляторные иммунные клетки включают Treg и MDSC, которые присутствуют в TME вместе с раковыми клетками; Treg также присутствуют в TDLN.Эти клетки находятся в своих соответствующих компартментах и не мигрируют из одного компартмента в другой, как это делают эффекторные Т-клетки. Кроме того, их количество является функцией других типов клеток, которые меняются со временем в соответствующих компартментах: в TDLN Treg определяются как определенный процент от общего количества Т-клеток, как определено экспериментально с помощью проточной цитометрии (5–35 %), тогда как в опухоли Treg определяется как процент (0–0,25%) от количества раковых клеток, а количество MDSC в два-четыре раза превышает количество Treg, на основании литературных данных 67,68, 69 .Обратите внимание, что все числовые значения параметров здесь и в других местах документа являются базовыми параметрами и могут варьироваться; эти значения не являются основной частью модели. В целом известно, что эти регуляторные клетки играют роль в ингибировании противоопухолевого иммунного ответа, и они осуществляют свою деятельность посредством различных молекулярных механизмов, включая ингибирующие рецепторы контрольных точек и другие факторы, нацеленные на эффекторные Т-клетки. Раковые клетки также используют ингибирующие рецепторы контрольных точек и другие механизмы в качестве средств защиты, которые замедляют или ингибируют активность эффекторных Т-клеток.Модель включает рецепторы контрольных точек, экспрессируемые на поверхности клеток, и взаимодействия между клетками в объеме иммунологических синапсов, которые образуются во время межклеточных взаимодействий 70 .
Кроме того, мАРС также обладают множеством механизмов, которые регулируют активацию эффекторных Т-клеток, которые могут блокировать или усиливать эффективный противоопухолевый иммунный ответ. Эти механизмы включают типы и происхождение антигенов, которые они представляют, соотношение mAPC-к-Naive и Primed Naive T-клеток во время прайминга (где, как правило, чем больше распространенность антигена, тем больше количество mAPC), присутствие положительных иммунных контрольных точек (включая корецепторы) и (как регуляторные клетки) ингибирующих иммунных контрольных точек.Во время презентации антигена корецепторы B7 (CD80 и CD86) на mAPC должны взаимодействовать с CD28 на наивных и примированных Т-клетках, в дополнение к презентации антигена, чтобы произошло праймирование. Кроме того, более сильный распознаваемый антиген и более высокое отношение mAPC-to-T-клеток приводит к большей степени примирования; то есть большее количество активированных эффекторных Т-клеток продуцируется во время прайминга в результате большей активации и пролиферации. Наконец, ингибирующие иммунные контрольные точки, экспрессируемые на mAPC, которые распознаются родственными контрольными точками на Т-клетках, действуют, ограничивая степень прайминга и, в конечном счете, ограничивают количество активированных эффекторных Т-клеток, генерируемых в модели.Конкретные типы клеток и соответствующие иммунные контрольные точки в модели изображены на рис. 1B. Все взаимодействия между лигандами и их родственными рецепторами, которые представлены на рисунке, принимают во внимание экспериментально определенные значения K d для их связывания, значения экспрессии рецепторов, измеренные с помощью проточной цитометрии (или их приблизительные уровни экспрессии), и объемы, в которых они взаимодействуют (находясь либо в иммунологических синапсах, либо во всем объеме обозначенного компартмента, где происходит взаимодействие).Обратите внимание, что в модели мы не учитываем механизмы процессинга антигена, и мы не знаем разнообразие присутствующих антигенов и их значения аффинности связывания; поэтому мы используем общее значение силы антигена от 0,1 до 1,0, которое, как известно, для меланомы находится на более высоком уровне и поэтому устанавливается между 0,8 и 1,0 для всех симуляций и подгонки, как уже упоминалось.
Представления неоднородности опухоли
Хотя в этой версии модели неоднородность опухоли не представлена в пространственном масштабе, она представлена в виде гетерогенности контрольных точек.Экспрессия различных контрольных точек на разных раковых клетках внутри опухоли может быть неоднородно распределенной, но более важным в этом анализе является процент раковых клеток, которые экспрессируют определенные контрольные точки. Учитывая, что раковая клетка экспрессирует определенную иммунную контрольную точку, она будет влиять на эффекторную Т-клетку иначе, чем если бы раковая клетка экспрессировала две разные иммунные контрольные точки в одинаковой степени. Проблема сводится к тому факту, что если мы утверждаем, что 60% раковых клеток экспрессируют PD-L1 для одной опухоли, например, в то время как 5% экспрессируют PD-1 из независимого исследования опухолей, мы не знаем, 5% ли раковые клетки должны выражать обе иммунные контрольные точки в нашей модели (которая представляет одну объединенную опухоль), или, если менее 5% выражают обе контрольные точки; Другими словами, PD-L1 и PD-1 могут экспрессироваться в одних и тех же или разных раковых клетках, и их экспрессия может перекрываться в различной степени в опухоли, что по-разному влияет на лимфоциты в зависимости от того, с какими клетками они взаимодействуют.Хотя модель в целом считается «хорошо перемешанной», в отличие от моделей с пространственным разрешением, основанных на агентах 71 , локальные взаимодействия четко учитываются отдельными отсеками и субмодулями.
Таким образом, в этой модели процент экспрессии каждой иммунной контрольной точки является входным, и для представленного моделирования мы предположили, что иммунные контрольные точки равномерно и независимо распределены по опухоли; это предположение легко ослабить. Например, если мы рассмотрим контрольные точки A и B, при 50% экспрессии каждая в опухоли, тогда 25% будут выражать A и B, 25% будут выражать только A, 25% будут выражать только B, а 25% не будут выражать ни одного A. ни Б.Это распределение может быть изменено, чтобы соответствовать тому, что экспериментальные данные определяют как правильное распределение для опухоли; однако на данном этапе мы не увидели единого мнения о том, как процент иммунных контрольных точек в опухоли распределяется по различным раковым клеткам, что привело к заявленному предположению для целей моделирования. В модели, хотя количество рассматриваемых иммунных контрольных точек может быть расширено, мы рассматриваем четыре различных иммунных контрольных точки, которые экспрессируются на раковых клетках, которые имеют перекрывающиеся взаимодействия с мишенями наших терапий, PD-1, PD-L1, PD-L2. и CD80, который транслируется в 2 n различных комбинаций экспрессии контрольных точек в опухоли (где n = 4, количество различных рассматриваемых контрольных точек).Это, в свою очередь, приводит к 16 уникальным сигнальным взаимодействиям раковых клеток и эффекторных Т-клеток, предполагая, что все эффекторные Т-клетки имеют одинаковую экспрессию иммунных контрольных точек.
Преимущество структурирования модели таким образом состоит в том, что мы можем переводить процент различных контрольных точек в опухоли, которые индивидуально обнаруживаются на клетках, в единую единую модель опухоли, а в будущем, когда больше данных об экспрессии контрольных точек будет собираться из единственная опухоль относительно процента выражений контрольных точек относительно друг друга, их можно ввести в модель.Таким образом, при необходимости можно изменить распределение иммунных контрольных точек на раковых клетках в модели. Кроме того, полезно отметить, что в текущей модели и для следующих анализов мы предполагаем, что ни один конкретный тип раковых клеток, который имеет определенную последовательность иммунных контрольных точек, выраженных в, когда-либо полностью удаляется из системы с точки зрения процента, в котором они присутствуют. в опухоли в целом; вместо этого, поскольку раковые клетки убиваются в модели, опухоль в целом сохраняет то же постоянное гетерогенное распределение контрольных точек, фракционное.В будущем было бы интересно сравнить результаты, полученные здесь, с результатами, когда определенные раковые клетки с определенными выражениями контрольных точек могут быть уничтожены первыми или с некоторой стохастической изменчивостью в выражении контрольных точек на основе определенных критериев.
Фармакокинетика иммунных контрольных антител
Антитела доставляются в центральный отсек (кровь) в виде внутривенной инфузии нулевого порядка в течение одного или полутора часов, как предписано для каждого антитела.Антитела также выводятся из центрального компартмента посредством элиминации первого порядка. Распределение антитела было разработано с использованием минимальной модели PBPK 39 между центральными, плотными и протекающими тканями и компартментами лимфатических узлов. Распределение между центральной частью и опухолью, а также между компартментами опухоли и лимфатических узлов рассчитывается с учетом площади поверхности кровеносных или лимфатических сосудов в объеме опухоли и проницаемости антител через эту площадь поверхности, как представлено в Finley et al . 72 ; и PK-компартмент опухоли для PK-объема варьировался в зависимости от истинного размера опухоли в модели с учетом этого подхода.
Для расчетных PK-параметров всех антител, используемых в этой модели, концентрации антител в центральном отделении соответствовали доступным средним концентрациям в сыворотке популяции пациентов, взятым с течением времени, показанным на рис. S4. Для анти-PD-1 данные были получены от ниволумаба, для анти-PD-L1 — от дурвалумаба, а для анти-CTLA-4 — из опубликованных источников ипилимумаба, перечисленных в дополнении.Подбор каждой терапии к введению однократной дозы 3 мг / кг показан на рис. S4 вместе с выходами PBPK для других тканей, включая опухоль, которая, как было обнаружено, имела концентрацию около 15-20% от сывороточной концентрации в пределах несколько дней и увеличивающееся соотношение со временем из-за эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR) 73 . Концентрация в лимфе составляла примерно половину концентрации опухоли или меньше. В то время как опосредованное мишенью распределение лекарственных средств (TMDD) было представлено только для CTLA-4, в литературе есть доказательства того, что TMDD для анти-PD-1 не возникает 74 , и мы предположили, что это имеет место для анти-PD-L1, поскольку хорошо; хотя при необходимости его можно было бы легко включить.Свободная фракция указывается как концентрация в каждом отсеке. Достигнув своих участков активности в TDLN или опухоли, каждое антитело будет связываться со своей соответствующей мишенью, что будет влиять на фармакодинамику (PD) иммунного ответа и опухоли. {m}} $$
(1.{n} {(R {O} _ {max})} _ {i}} $$
(1.5)
Это уравнение было основано на обобщенных уравнениях, выведенных Чоу и Талалаем для определения суммы эффектов ( f a ) двух или более взаимоисключающих лекарств 75 . Чтобы избежать необходимости вычислять эффективность каждого взаимодействия контрольной точки, D в исходном уравнении был заменен на занятость рецептора ( RO ), и вместо D50 был использован максимальный RO, возможный во время передачи сигналов для каждого соответствующего рецептора. ( RO макс. ).Наконец, веса рецепторной передачи сигналов ( w i ), как предполагалось, принимают на себя долю общей занятости рецептора для всех рецепторов, как показано в уравнении. 1,5; это оказалось следствием уровней экспрессии рецепторов, их аффинности связывания с соответствующими антителами, любых конкурирующих взаимодействий связывания и концентрации (или воздействия) антител в окружающей среде. Для всех сигналов коэффициент Хилла ( м ) был больше 1, чтобы представить систему более высокого порядка, которая обозначает сигмоидность кривой доза-эффект.Одни и те же значения для всех переменных использовались последовательно на протяжении всей модели, за исключением значений, связанных с RO , которые были рассчитаны динамически на основе взаимодействий рецептор / лиганд.
Оптимизация параметров
Функция Multistart вместе с lsqnonlin была запущена с использованием набора инструментов параллельных вычислений в MATLAB для выполнения глобальной оптимизации одного или нескольких параметров в модели ограниченным образом. Это позволило lsqnonlin найти несколько локальных минимумов для каждого параметра, начав с определенного числа случайно распределенных начальных значений в пределах ограниченного диапазона поиска.Затем найденные локальные минимумы сравнивались друг с другом и находился приблизительный глобальный минимум.
Настройки моделирования
Поскольку это исследование сосредоточено на нескольких конкретных клинических испытаниях меланомы с терапией CTLA-4, PD-1 и PD-L1, вводимой индивидуально, в комбинации и последовательно, модель была параметризована для меланомы. Модельные реакции и законы скорости перечислены в таблицах S1 и S2, а описания — в таблице S3. В таблице S4 перечислены виды (или переменные состояния) в модели, а также единицы для каждого и их описания.Наконец, модельные значения, единицы измерения и диапазоны параметров со ссылками перечислены в Таблице S5 с описанием каждого из них. Таблица S6 содержит алгебраические уравнения, таблица S7 содержит функции событий для схем введения антител, а таблица S8 перечисляет все объемы компартментов в модели. В совокупности они предоставляют полные управляющие уравнения, параметры модели и связанную информацию, так что модель может быть адекватно воспроизведена; код SBML также включен для упрощения его реализации.
Для виртуальных клинических испытаний диапазоны параметров были следующими (все они перечислены в таблицах S5 и S9, а также с соответствующими ссылками): диаметр опухоли в начале терапии (15–80 мм), сила антигена (0,8–1,0), Т-лимфоциты. клональность (10–130), Tregs в TDLN (5–35% от общего количества T-клеток в TDLN), Tregs в опухоли (0–0,25% от общего количества раковых клеток), MDSC (в 3 раза больше T-regs в опухоли) и% экспрессии PD-L1 (40–90%, предполагая приблизительное пороговое значение в 50% для респондеров). В таблице S11 перечислены значения, характерные для каждого смоделированного клинического испытания.Для анализа чувствительности использовались следующие диапазоны (также перечисленные в таблицах S5 и S10): Те же диапазоны, что и упомянутые выше, за исключением процентных уровней выражений контрольных точек для PD-L1, PD-1, PD-L2 и CD80 в диапазоне от 1 до 100. %, Содержание антигена на раковую клетку (10–100 000), клональность Т-клеток (5–130), инактивация mAPC в TME (5–95%), хемокиновый фактор (50–500), активация mAPC в TDLN (0,1–1,0). ) и диаметр опухоли в начале терапии (5–80 мм) для более широкого диапазона условий.
Все стационарные и динамические решения были рассчитаны с использованием решателя Солнечных часов с абсолютным допуском и относительным допуском, установленным на 10 −9 дней и 10 −8 , соответственно.Моделирование проводилось путем установки диаметра опухоли, составляющего 95% диаметра опухоли, при котором будет применяться каждый терапевтический режим; было определено, что этого достаточно для достижения системой квазистационарного состояния перед назначением терапии. Цифры показывают реакцию только с начала терапии, а не динамику опухоли, иммунной системы или PK до нее.
Рост опухоли моделируется в течение примерно 1 года после начала терапии.
шахматы | игра | Britannica
Chess , одна из старейших и самых популярных настольных игр, в которую играют два соперника на клетчатой доске со специально разработанными фигурами контрастных цветов, обычно белого и черного.Белые ходят первыми, после чего игроки поочередно ходят в соответствии с установленными правилами, каждый игрок пытается заставить основную фигуру противника, короля, поставить мат — позицию, в которой невозможно избежать взятия.
Шахматы впервые появились в Индии примерно в 6 веке нашей эры, а к 10 веку распространились из Азии на Ближний Восток и Европу. По крайней мере, с 15 века шахматы были известны как «королевская игра» из-за их популярности среди знати. Правила и дизайн декораций медленно развивались, пока в начале 19 века оба не достигли сегодняшних стандартов.Когда-то шахматы были интеллектуальным развлечением, любимым высшими классами, но в 20 веке их интерес к шахматам резко возрос, поскольку профессиональные и спонсируемые государством игроки боролись за официально признанный титул чемпиона мира и все более прибыльные турнирные призы. Организованные шахматные турниры, почтовые заочные игры и шахматы в Интернете сейчас привлекают мужчин, женщин и детей во всем мире.
Эта статья представляет собой подробный обзор истории и теории игры известного автора и международного гроссмейстера Эндрю Солтиса.
Хронологический список чемпионов мира с середины XIX века с прямыми ссылками на биографические статьи см. В таблице чемпионов мира по шахматам.
Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.
Подпишитесь сейчас
| чемпионат | имя | Национальность |
|---|---|---|
| 1866–94 | Стейниц, Вильгельм | Австрийский |
| 1894–1921 | Ласкер, Эмануэль | Немецкий |
| 1921–27 | Капабланка, Хосе Рауль | Кубинец |
| 1927–35 | Алехин Александр | Русско-французский |
| 1935–37 | Эйве, Макс | Голландский |
| 1937–46 | Алехин Александр | Русско-французский |
| 1948–57 | Ботвинник Михаил Моисеевич | русский |
| 1957–58 | Смыслов Василий | русский |
| 1958–60 | Ботвинник Михаил Моисеевич | русский |
| 1960–61 | Таль Михаил Нехемьевич | Латышский |
| 1961–63 | Ботвинник Михаил Моисеевич | русский |
| 1963–69 | Петросян Тигран Вартанович | Армянский |
| 1969–72 | Спасский Борис Васильевич | русский |
| 1972–75 | Фишер, Роберт (Бобби) | Американец |
| 1975–85 | Карпов Анатолий Евгеньевич | русский |
| 1985–2000 | Каспаров, Гарри | русский |
| 2000–07 | Крамник, Владимир | русский |
| 2007–13 | Ананд, Вишванатан | Индийский |
| 2013- | Карлсен, Магнус | Норвежский |
| Другие известные шахматные личности | Андерсен, Адольф | |
| Лойд, Сэм | ||
| Морфи, Пол | ||
| Нимцович, Арон | ||
| Филидор, Франсуа-Андре | ||
| Рети, Ричард | ||
| Стонтон, Ховард | ||
| Тарраш, Зигберт | ||
Характеристики игры
В шахматы играют на доске из 64 клеток, расположенных в восемь вертикальных рядов, называемых столбиками, и восемь горизонтальных рядов, называемых рядами.В этих квадратах чередуются два цвета: один светлый, например белый, бежевый или желтый; а другой — темный, например черный или зеленый. Доска устанавливается между двумя противниками так, чтобы у каждого игрока был светлый квадрат в правом углу.
Отдельные ходы и целые партии могут быть записаны с использованием одной из нескольких форм записи. Безусловно, наиболее широко используемая форма, алгебраическая (или координатная) запись, идентифицирует каждый квадрат с точки зрения игрока светлыми фигурами, называемыми белыми.Восемь рядов пронумерованы от 1 до 8, начиная с ранга, ближайшего к белому. Файлы обозначены буквами от a до h, начиная с файла слева от Уайта. У каждой клетки есть название, состоящее из буквы и цифры, например b3 или g8. Кроме того, файлы с a по d называются ферзевым флангом, а файлы с e по h — королевским. См. Рисунок 1.
перемещений
Доска представляет собой поле битвы, на котором две армии сражаются, чтобы захватить короля друг друга. Армия игрока состоит из 16 частей, которые начинают игру с двух ближайших к этому игроку рядов.Есть шесть различных типов фигур: король, ладья, слон, ферзь, конь и пешка; Фигуры различаются по внешнему виду и по тому, как они двигаются. Игроки чередуют ходы, белые идут первыми.
Белый король начинает игру на е1. Король черных противоположен на е8. Каждый король может переместиться на одну клетку в любом направлении; например, белый король может двигаться с e1 на d1, d2, e2, f2 или f1.
У каждого игрока есть две ладьи (ранее также называемые замками), которые начинают игру на угловых полях a1 и h2 для белых, a8 и h8 для черных.Ладья может двигаться вертикально или горизонтально к любому свободному квадрату вдоль вертикали или горизонтали, на которой она расположена.
У каждого игрока есть два слона, и они начинают игру с c1 и f1 для белых, c8 и f8 для черных. Слон может перейти на любое свободное поле по диагонали, на которой он стоит. Следовательно, у каждого игрока есть один слон, который путешествует только по светлым квадратам, и один слон, который движется только по темным квадратам.
У каждого игрока есть один ферзь, который сочетает в себе силы ладьи и слона и, таким образом, является наиболее мобильной и мощной фигурой.Белый ферзь начинает с d1, черный ферзь — с d8.
У каждого игрока есть два коня, и они начинают игру на полях между ладьями и слонами, т. Е. С b1 и g1 для белых и b8 и g8 для черных. У коня самый хитрый ход, L-образная форма из двух шагов: сначала одно поле, как ладья, затем одно поле, как слон, но всегда в направлении от стартового поля. Конь на e4 может перейти на f2, g3, g5, f6, d6, c5, c3 или d2. У рыцаря есть уникальная способность перепрыгивать через любую другую фигуру, чтобы добраться до места назначения.Он всегда перемещается на квадрат другого цвета.
Захват
Король, ладья, слон, ферзь и конь захватывают фигуры противника так же, как они ходят. Например, белый ферзь на d3 может захватить черную ладью на h7, переместившись на h7 и убрав фигуру противника с доски. Фигуры могут захватывать только фигуры противника.
У каждого игрока есть восемь пешек, которые начинают игру со второго ряда, ближайшего к каждому игроку; т.е. пешки белых начинаются с точек a2, b2, c2 и так далее, а пешки черных начинаются с точек a7, b7, c7 и так далее.Пешки уникальны по нескольким причинам. Пешка может двигаться только вперед; он никогда не может отступить. Он движется иначе, чем захватывает. Пешка движется на поле прямо перед ней, но захватывает поля по диагонали перед ней; Например, белая пешка на f5 может перейти на f6, но может взять только на g6 или e6. Неподвижная пешка может двигаться вперед на одно или два поля. Это причина для другого своеобразного варианта, называемого en passant, то есть прохода, доступного пешке, когда вражеская пешка на соседней вертикали продвигается на два поля вперед своим начальным ходом и могла быть взята, если бы передвинулась только на одно поле.Первая пешка может занять проходящую пешку, как если бы она продвинулась только на одно поле. В таком случае должен производиться захват en passant или не производиться вовсе. На проходе можно брать только пешки. Последняя уникальная особенность пешки возникает, если она достигает конца ряда; затем он должен быть повышен до ферзя, ладьи, слона или коня, то есть обменен на него.
Рокировка
Единственным исключением из правила, согласно которому игрок может перемещать только одну фигуру за раз, является составной ход короля и ладьи, называемый рокировкой.Игрок закрывает замок, перемещая короля на два поля в направлении ладьи, которая затем помещается на поле, которое пересек король. Например, белые могут рокировать королевский фланг, перемещая короля с e1 на g1 и ладью с h2 на f1. Рокировка разрешена только один раз в игре и запрещена, если король или ладья ранее двигались или если какое-либо поле между ними занято. Кроме того, рокировка недопустима, если поле, на котором король начинает, пересекает или заканчивается, атаковано фигурой противника.
Относительная стоимость штук
Присваивая пешке значение 1, значения остальных фигур примерно следующие: конь 3, слон 3, ладья 5 и ферзь 9. Относительные значения коней и слонов меняются в зависимости от структуры пешек. Кроме того, тактические соображения могут временно отменить обычную относительную ценность фигур. Материальные заботы вторичны по отношению к победе.
Объект игры
Когда игрок перемещает фигуру на поле, на котором она атакует короля противника, то есть поле, с которого он может захватить короля, если король не защищен щитом или не перемещается, то считается, что король находится под шахом.Игра выиграна, когда один король находится под шахом и не может избежать взятия на следующем ходу; это называется мат. Игра также может закончиться, когда игрок, считая ситуацию безнадежной, признает поражение, уйдя в отставку.
В шахматах есть три возможных результата: победа, поражение или ничья. Существует шесть способов ничьей: (1) по взаимному согласию, (2) когда ни один из игроков не имеет достаточно фигур, чтобы поставить мат, (3) когда один игрок может бесконечно чекать вражеского короля (вечный шах), (4) когда у игрока, который не находится под шахом, нет разрешенного хода (пат), (5) когда идентичная позиция встречается три раза с одним и тем же игроком, имеющим право на ход, и (6) когда ни одна фигура не была взята и ни одна пешка не была был перемещен в течение 50 ходов.
В соревнованиях победа засчитывается как одно очко, ничья — как пол-очка, а поражение — как отсутствие очков.
Ход можно записать, указав начальную букву перемещаемой фигуры и поле, на которое она перемещается. Например, Be5 означает, что слон переместился на e5. Есть два исключения: конь обозначается буквой N, и при ходах пешкой инициалы не используются. Например, 1 е4 означает, что первым ходом белых является продвижение пешки на вертикали е на два поля, и 1. . . Кf6 означает, что ответ черных — вывести коня с g8 на f6.И для белых, и для черных рокировка на королевский фланг обозначается цифрой 0-0, в то время как рокировка на ферзевый фланг обозначается цифрой 0-0-0. Захваты обозначаются вставкой символа x или: между перемещающейся фигурой и квадратом, на который она перемещается. Для ходов пешек это означает, что dxe5 означает, что белая пешка на d4 берет фигуру на e5. Взятия на проходе обозначаются e.p. Проверки обозначаются добавлением ch или + в конце хода, а мат часто обозначается добавлением # или ++ в конце хода. Нотация используется для записи игр во время их проведения и последующего анализа их в печати.При аннотации (комментарии) к игре добавленный восклицательный знак означает очень хороший ход, два восклицательных знака иногда используются для обозначения исключительно хорошего хода, вопросительный знак указывает на плохой ход, два вопросительных знака указывают на грубую ошибку, а комбинация восклицательный и вопросительный знаки на одном и том же ходе указывают на обоюдоострый или несколько сомнительный ход.
Проведение игры
Соревновательные шахматы проводятся в соответствии с набором правил, дополняющих основные законы, регулирующие движение фигур.Среди наиболее важных правил — правила, регулирующие завершение хода, запись игр, контроль времени (см. Элемент времени и соревнование), а также штрафы за неправильные ходы и другие нарушения.
Турнирные и матчевые шахматы отличаются от казуальных игр строгими условиями выполнения хода. Если не предшествует предупреждение «Я приспосабливаюсь» (французский язык: «j’adoube»), фигура, которой коснулись, должна быть перемещена или взята (если это возможно по закону), и завершенный ход не может быть отозван. Игроки также обязаны записывать свои ходы.Только после того, как они сделали ход, они могут остановить отведенное им время, обычно нажав на устройство на шахматных часах, используемых в соревновательной игре.
Игрок может быть наказан множеством способов, включая лишение права участия в игре, за консультации с другим игроком или любым записанным материалом во время игры, за анализ игры на другой доске или за отвлечение оппонента. Любой игрок, который во время игры осознает, что был сделан неправильный ход, может потребовать восстановления позиции до нарушения и продолжения игры с этого момента.Если нарушение обнаруживается после завершения игры, результат остается без штрафа.
Руководство по эндшпилю Дворецкого: Марк Дворецкий, Артур Юсупов (предисловие), Джейкоб Агаард (предисловие), Джим Марфия (переводчик), Валерий Мурахвери (переводчик): Скачать бесплатно, заимствовать и потоковое: Интернет-архив
Когда это впервые Как оказалось, «Руководство по эндшпилю» Дворецкого сразу же было признано как новичком, так и мастером как одна из лучших книг, когда-либо изданных по эндшпилю. Третье издание, исправленное и дополненное — теперь более 400 страниц — охватывает все наиболее важные концепции, необходимые для мастерства в эндшпиле.
«Уверен, что те, кто внимательно изучит это произведение, не только лучше сыграют эндшпиль, но и в целом улучшат свою игру. Один из секретов русской шахматной школы теперь перед вами, уважаемый читатель! От предисловия к Первое издание гроссмейстера Артура Юсупова
«Изучение этой книги, безусловно, улучшит ваши знания по эндшпилю, но, что не менее важно, это также значительно улучшит вашу способность вычислять варианты. Что меня действительно впечатляет, так это глубокий уровень анализа в книге , Все, что я могу сказать: это отличная книга.Я надеюсь, что это доставит вам столько же удовольствия, сколько и мне. Из Предисловия к Первому изданию международного гроссмейстера Якоба Аагаарда
Вот что они сказали о Первом издании:
«Учебник по эндшпилю Дворецкого … вполне может быть быть шахматной книгой года … Это близко к окончательному однотомному руководству по эндшпилю. Любомир Кавалек в своей шахматной колонке от 1 декабря 2003 года в газете Washington Post.
«Руководство Дворецкого по эндшпилю — это просто инструкция по эндшпилю». шедевр исследования и понимания.Это огромный вклад в литературу по эндшпилю, безусловно, самый важный за многие годы, которому суждено стать классикой литературы (если это еще не так). Знаменитый тренер Марк Дворецкий собрал огромное количество примеров, которые он не только собрал, но и проанализировал и протестировал с некоторыми из сильнейших игроков мира. Это особенно важная книга с точки зрения прояснения, исправления и расширения теории концовок. Прежде всего, анализ Дворецкого поражает своей глубиной и точностью.Джон Ватсон, рецензирование DEM на The Week In Chess
Книга года 2003 — JeremySilman.com
Книга года 2003 — Seagaard Chess Отзывы: «Это необычайно хорошая шахматная книга. Назвать ее лучшей книгой по эндшпилю когда-либо написанное, кажется, разделяют почти все рецензенты и комментаторы.
