Информатика 7 класс котова: ГДЗ по Информатике 7 класс Котов

ГДЗ по Информатике 7 класс Котов

Авторы: Котов В.М., Лапо А.И., Войтехович Е.Н..

Освоение информатики в стенах школы многим ученикам даётся с трудом. Непонимание предметного материала ведёт к крайне негативным последствиям. «ГДЗ по Информатике 7 класс Учебник Котов, Лапо, Народная асвета» поможет наверстать упущенное и исправить подобную ситуацию в лучшую сторону.

Для чего нужна информатика в школе

В век компьютерных технологий изучение информатики является очень актуальным. Эта наука относительно молодая и находится в процессе постоянного развития, так как научно-технологический прогресс не стоит на месте. В общеобразовательных учреждениях информатика сопровождает учащихся на всем пути обучения, а её основными целями являются:

• формирование у учащихся компьютерной грамотности;
• дать знания о современных способах передачи, хранении и использовании информационных технологий;
• развить навыки и умения, которые необходимы для полноценной жизни в современном обществе.

К концу окончания школы ребята должны получить прочную базу знаний, которая пригодится как в повседневной жизни, так и для дальнейшего профессионального образования.

С чем познакомятся школьники на уроках

Школьники, осваивая учебный курс седьмого года обучения, изучат:

1. Свойства, виды и способы передачи информации.
2. Основные составляющие компьютера и его функции.
3. Графические и текстовые методы обработки файлов.
4. Мультимедийные программы и их использование.

Помимо теоретических уроков семиклассников ждёт большое количество практических и самостоятельных работ, где помощь «ГДЗ по Информатике 7 класс Учебник Котов В.М., Лапо А.И. Народная асвета» будет весьма кстати.

Полезные свойства онлайн-решебника по информатике за 7 класс от Котова

Сборник содержит максимально понятные верные ответы к каждому заданию учебника, найти их по номеру упражнения очень просто. Решебник представлен в электронном виде, то есть онлайн. Это обеспечивает его доступность и удобство использования с любого устройства, будь то компьютер или телефон. С помощью готовых ответов семиклассник сможет не только правильно выполнить домашнее задание, но и понять алгоритм решения задач, детально разобраться с особо сложным материалом, а также на отлично подготовиться к предстоящему опросу на уроке. Регулярное применение ГДЗ только положительно скажется на качестве знаний и успеваемости.

ГДЗ по Информатике за 7 класс Котов В.М., Лапо А.И.

Информатика 7 класс
Котов В.М.

Авторы: Котов В.М., Лапо А.И., Войтехович Е.Н.

Кажется невозможным за короткий срок усвоить такую науку как информатика. Но самодисциплина, постоянная практическая работа и самообучение могут дать отличные результаты. Конечно же, без помощников тут не обойтись. Поэтому для таких случаев создан «ГДЗ по информатике 7 класс Учебник Котов, Лапо (Народная асвета)».

Особенности изучения предмета с гдз по информатике 7 класс Котов

На уроках информатики нужно не только иметь знания работы с документами и электронными таблицами. Также пригодятся понятия кодирования и алгоритмов. Некоторые задачи учат логически мыслить, составлять блок-схемы и алгоритмы. Несмотря на небольшое количество параграфов в учебном издании, дети изучают большой объем теории. Так им предстоит узнать:

• какое значения имеет информация в жизни человека;
• как представляется информация в компьютере;
• что такое высказывания и как определить истинно оно или ложно;
• что такое множества и как они помогают решать задачи;
• как использует алгоритмические конструкции исполнитель робот.

Упражнения имеют иллюстрации, схемы, таблицы, которые необходимо заполнить, описать. Многие задачи уходят на домашнее задание, так как на занятии не хватает времени все разобрать. Учащиеся при работе дома используют интернет, что приводит, иногда, к глупым ошибкам. Причиной тому является невнимательность и недопонимание теории. Помочь разрешить проблемы в курсе способен сборник с готовыми ответами.

Что находится в онлайн-пособии

Весь изложенный материал имеет четкую структуру и последовательность. Ничего лишнего. Многие сделанные задания можно использовать как шаблоны при подготовке к проверочным работам.
Навигация осуществляется по номеру страницы и является очень простой. Сайт адаптирован под современные гаджеты. Он всегда будет под рукой и сможет ответить на любые вопросы.

Зачем нужен решебник по информатике

ГДЗ помогает не только по-быстрому сделать домашку. Также он способен воспитать в обучающихся качества: ответственность, усидчивость, целенаправленность. Школьник учится работать с информацией, отсеивать все лишнее и выделять самое важное.
С помощью «ГДЗ по информатике 7 класс Учебник Котов В.М., Лапо А.И., Войтехович Е.Н. (Народная асвета)» ребенок приобретет уверенность при ответах на уроках. Сборник поможет ему самостоятельно и в спокойной обстановке разобраться со сложной и непонятной темой. Он усвоит практические задания с легкостью и не будет испытывать трудности при прохождении проверок.

ГДЗ: Информатика 9 класс Котов, Лапо, Быкадоров, Войтехович

Информатика 9 класс

Тип: Учебник

Авторы: Котов, Лапо, Быкадоров, Войтехович

Издательство: Дрофа

Все школьные науки, в том числе и информатика, становятся труднее с каждым учебным годом. Но учителю, работающему с этой наукой, значительно проще, чем многим его коллегам – ему не приходится объяснять подросткам, насколько важен его предмет, как он необходим для получения высшего образования и что он может принести пользу в реальной жизни. Темы, рассматриваемые школьным курсом информатики, интересны большинству учеников. Но даже отличник не всегда может разобраться во всех темах. И зачастую требуется квалифицированный совет профессионала – «ГДЗ к учебнику по информатике, 9 класс Котов, Лапо (Народная Асвета)».

Решебник – персональный консультант

С самого начала текущего учебного года основное внимание любой девятиклассник уделяет подготовке к предстоящему экзамену. Завершается обучение в средних классах, подводится итог всем полученных знаниям. Информатика не входит в число экзаменационных дисциплин. Но отодвигать на второй план такую важную – это значит получить серьёзные пробелы в знаниях, на восполнение которых придётся потратить слишком много времени и сил. Необходимо готовиться к занятиям не менее качественно, чем раньше, но при этом с максимальной скоростью. И в этой сложной работе ученику помогает виртуальный репетитор «ГДЗ к учебнику по информатике, 9 класс Котов В. М., Лапо А. И., Быкадоров Ю. А., Войтехович Е. Н. (Народная Асвета)».

Коротко о пособии

Издание структурировано по главам и параграфам, отражающим все темы курса информатики девятого класса:

1. Информационные ресурсы сети Интернет.
2. Алгоритмы обработки строковых величин.
3. Обработка информации в электронных таблицах.
4. Компьютерные информационные модели.
5. Сетевой этикет и меры безопасности в сети.
6. Национальные информационные ресурсы.

ГДЗ дополняет каждый вопрос очень подробным ответом, изучение которого позволит не только надёжно подготовиться к занятиям, но и принесёт пользу в реальной жизни.

Плюсы ГДЗ

Добросовестная работа с решебником позволит девятикласснику воспользоваться отличными учебными возможностями:

• получить твёрдые знания по информатике;
• экономить время на изучение менее важных для ученика тем;
• надёжно готовиться к контрольным работам в классе.

Данное пособие предоставит школьникам отличную возможность повторить ранее пройденный материал не только в старших классах, но и впоследствии, когда выпускник станет первокурсником: ведь тематика информатики на первых курсах большинства вузов в большинстве разделов повторяет программу выпускных классов школы, закрепляя полученные знания.

Перечень необходимых канцтоваров и учебных пособий

Решение — параграф номер №11 по Информатике за 7 класс Котов В.М., Лапо А.И., Войтехович Е.Н.

Учебник/ параграф номер / 11

Решебник №1/ параграф номер / 11

Решебник №2/ параграф номер / 11

7 класс — Котова Янина

Регулярные выражения — Детектор даты

Эта программа на Python использовала регулярные выражения для определения правильности заданной даты. Также рассчитываются високосные годы и дни месяца.

Во-первых, мы можем импортировать re и любую другую библиотеку, которая может быть полезна.

  импорт по  

Чтобы проверить правильность даты, нам нужно знать, сколько дней в каждом месяце.В этом словаре есть месяц в паре с количеством дней в нем, так что мы можем легко использовать его позже.

  month_dict = {"01": 31, "02": 28, "03": 31, "04": 30, "05": 31, "06": 30, "07": 31, "08" : 31, «09»: 30, '10': 31, '11': 30, '12': 30}  

Далее нам нужно создать наше регулярное выражение. В этом формате дата будет разделена косой чертой и включать нули, когда нет десятков.

  date_regex = re.compile (r '((0 \ d | 1 [0-2]) / ([0-3] \ d) / ([0-2] \ d \ d \ d))')
mo = date_regex.поиск ("29.02.2020"  

Нам также нужно написать функцию, которая может определять, является ли год високосным, что может помочь нам определить, действительна ли дата.

  def is_leap_year (год):
  если (год% 4) == 0 и (год% 100)! = 0:
    вернуть True
  еще:
    return False  

Последним шагом будет создание условных выражений. Вот здесь-то и пригодится словарь; мы используем его, чтобы проверить, не соответствует ли день месяцу даты ввода. Затем мы используем предыдущую функцию, чтобы проверить високосный год и февраль.Если все прошло успешно, мы определяем, что введенная дата — это на самом деле дата.

  если мес:
  месяц, день, год = mo. группа (2), mo. группа (3), mo. группа (4)
  int_year = int (год) # это сделано для устранения неполадок
  if month == "02" и is_leap_year (int_year): # сначала мы проверяем, является ли его високосный год и месяц февралем
    если int (день)> 29:
      print («Неправильная дата (февраль)»)
    еще:
      print ("Соответствие найдено -" + mo.group ())
  elif int (day) <= month_dict [month]: # если это март невисокосного года, мы # смотрим в словарь месяца, чтобы проверить дату
    print ("Соответствие найдено -" + мес.группа())
  еще:
    print ("Неправильная дата (день)")
еще:
  print («Совпадений не найдено»)  

MESA - Котова Янина

Приз за участие в MESA 2020-2021

Приз за участие для членов клуба MESA на 2020-2021 учебный год.

Победитель MESA 2020-2021 🙂

Я занял второе место в конкурсе Scratch-it Up на 2020-2021 год в день MESA за свою скретч-игру «Firewall».Вот несколько скриншотов игры и серебряной медали.

• Экран заголовка игры брандмауэра
• Геймплей

Серебряная медаль MESA

Проект MESA 2020-2021

Главное меню Firewall Simulator

В этом году проект MESA во второй раз провел конкурс Scratch-it up в течение дня MESA. Хотя из-за обстоятельств, которые мы все знаем как COVID-19, соревнования не проводились в кампусе CSU-LA, правила были адаптированы к текущей ситуации.

Общие правила

В этом году требования к судейству были другими, в том числе тот факт, что в вашей команде может быть один человек, и что игра должна следовать одной из предложенных тем или решать проблему, которую они решают. В их числе:

• Продвинутое персонализированное обучение
• Сделать солнечную энергию экономичным
• Повысить виртуальную реальность
• Обратный инжиниринг мозга
• Разрабатывать лучшие лекарства
• Продвинуть информатику здоровья
• Восстановить и улучшить городскую инфраструктуру
• Обеспечить безопасность киберпространства
• Обеспечить доступ к чистому вода
• Обеспечение энергией от термоядерного синтеза
• Предотвратить ядерный террор
• Управлять азотным циклом
• Разработать последовательные методы углерода
• Разработать инструменты научных открытий

Последней темой, которая была выбрана, было безопасное киберпространство, которое предоставляло больше места для различных вариантов игрового процесса.Игра называлась «Симулятор брандмауэра», которое позже изменилось на просто «Брандмауэр».

Геймплей

Игровой процесс состоит в том, что игрок играет роль брандмауэра, фильтруя пакеты данных, которые могут быть распределены на различные устройства, подключенные к сети. По мере истечения двухминутного таймера он будет становиться все быстрее. Вы выиграете игру, если все пакеты данных будут переданы на правильные порты и все хакерские атаки будут заблокированы.

• Под атакой
• уничтожает вирус
• Геймплей

Премия MESA DAY 2019-20.

Scratch It Up Награда за проект MESA DAY 2019-20 - Второе место!

MESA DAY 2019-20
Награда за 2 место в конкурсе Scratch It Up Coding Competition

Поздние изменения внеклеточного матрикса мочевого пузыря после лучевой терапии опухолей таза

Лучевая терапия - один из кардинальных подходов в лечении злокачественных новообразований таза. Это приводит к развитию радиационных осложнений в нормальных тканях.Таким образом, оценка радиационно-индуцированных изменений внеклеточного матрикса нормальной ткани считается неотложной, поскольку деградация стромы соединительной ткани играет решающую роль в развитии побочных эффектов 3-4 степени (кровоизлияние, некроз и свищ). Такие побочные эффекты не только резко снижают качество жизни пациентов, но также могут стать опасными для жизни. Целью данного исследования является количественный анализ состояния коллагена мочевого пузыря у пациентов, прошедших лучевую терапию по поводу рака шейки матки и эндометрия, а также у пациентов с хроническим бактериальным циститом, и сравнение их с нормальным внеклеточным матриксом мочевого пузыря.

Материалы и методы:

В исследование вошли сто пять пациентов с лучевым циститом 2-4 степени, 67 пациентов с бактериальным хроническим циститом и 20 добровольцев без патологии мочевого пузыря. Изменения коллагена оценивали в зависимости от его иерархического уровня: уровень фибрилл и волокон методом атомно-силовой микроскопии; выравнивание волокон и пучков методом двухфотонной микроскопии в режиме генерации второй гармоники (ГВГ); общая архитектоника коллагена методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (КП ОКТ).

Полученные результаты:

Основным признаком радиационно-индуцированного повреждения коллагеновых фибрилл и волокон была потеря упорядоченной упаковки «корзино-плетение» и значительное увеличение общей площади разрывов глубиной более 1 мкм по сравнению с интактным образцом. Численный анализ изображений ГВГ выявил, что снижение интенсивности сигнала ГВГ коллагена коррелирует с увеличением степени лучевого цистита.Яркость сигнала ОКТ на изображениях с кросс-поляризацией демонстрировала постепенное снижение по сравнению с неповрежденным мочевым пузырем в зависимости от степени нежелательного явления.

Выводы:

Наблюдаемое соответствие между изменениями внеклеточного матрикса на микроскопическом уровне и на уровне общей архитектоники органа позволяет рассматривать КП ОКТ как метод «оптической биопсии» при оценке радиационно-индуцированного повреждения коллагена.

Ключевые слова:

атомно-силовая микроскопия; кроссполяризационная оптическая когерентная томография; внеклеточный матрикс; анализ изображений; радиационно-индуцированные повреждения; двухфотонная микроскопия.

(PDF) Информационные технологии в управлении техническими системами

13-я Многоконференция по проблемам управления (MCCP 2020)

Journal of Physics: Conference Series 1864 (2021) 012124

IOP Publishing

doi: 10.1088 / 1742-6596 / 1864/1/012124

3

Выявление значимости показателей развития высокопрофессиональных специалистов в учебном процессе

основано на исследованиях в области педагогики, дидактики, менеджмента, которые

включают экспериментальную, теоретическую, исследовательскую, методическую направленность на получение новых знаний

об основных закономерностях функционирования и развития учебных процессов в изменяющейся образовательной среде

под влиянием цифровых технологий.

Инструменты для подготовки специалистов в области наукоемких технологий требуют использования

виртуальных лабораторий, моделей реальных процессов, программных средств и инструментов, которые реально используются на объектах

промышленных систем, в системах управления сложной динамикой. объекты на базе новейших IT-технологий.

Важным аспектом применения современных подходов в обучении являются инструменты построения

индивидуальных траекторий и интеллектуализации процесса подготовки студентов.Индивидуальное развитие

и когнитивный рост - ключевые изменения в понимании современной образовательной среды. Динамический подход

, клиентоориентированный подход к профессиональному, когнитивному и личностному развитию

студентов, сбор и интеллектуальный анализ образовательных данных изменяют архитектуру и функциональное содержание

современной образовательной среды в сторону расширения возможностей

оперативных изменений в процессе управления учебным процессом [3].В некоторых публикациях

рассматривается адаптация взаимодействия человека с машиной в модульных системах электронного обучения [4, 5].

На кафедре ACP разработаны инструменты, позволяющие сформировать индивидуальный

подход к обучению с учетом слабых и сильных факторов, методы оценивания, анализа

и проектирования образовательной деятельности на основе технологии адаптивное обучение [3]. Следует отметить

, что разработанные инструменты имеют дело с динамической адаптацией.Идеи динамической адаптации

были подготовлены предыдущими поколениями исследователей в области образования (например, благодаря моделям

, которые были предложены для объяснения механизмов обучения человека [6 и др.]).

В настоящее время, благодаря развитию интеллектуальных технологий, мультиагентных систем, методов майнинга данных

, появилась возможность реализовать вышеперечисленные подходы.

1.2. Некоторые результаты исследований.

Проведение комплекса исследований по формированию профессионального потенциала цифровой экономики

специалиста, влияющего на его развитие факторами окружающей среды, включает создание

Базы знаний и

Баз знаний на основе мониторинга результатов обучения и профессиональной подготовки. обучающие процессы с использованием

новых эффективных методов управления плохо формализованными процессами передачи знаний, методы обработки данных

майнинг, электронные хранилища данных, методы машинного обучения, методы интеллектуального анализа процессов,

извлечение знаний (KDD, обнаружение знаний в базах данных), текст анализ (Text Mining methods),

агент-ориентированный подход, которые являются наиболее эффективными инструментами для разработки интеллектуальных систем

в области обучения и подготовки специалистов (Intelligent Teating systems - ITS).

Результаты исследования учебного процесса показали необходимость:

- усиления значения исследовательской деятельности студентов в учебном процессе на реальных моделях, так как

максимально приближены к сложным техническим процессам;

- создание инфраструктуры поддержки инновационной деятельности студентов, дополняющей теоретические знания

профессиональными навыками;

- интеграция «традиционных», «классических» дисциплин в области управления техническими системами

с новейшими ИТ-технологиями, инструментами моделирования динамических процессов, методами инженерии знаний

, программными инструментами, интеллектуальными средами;

- ориентация учебных программ на более широкое распространение инноваций, направленных на опережающее

развитие научных и промышленных секторов;

- интеграция двух направлений с целью расширения формирования профессиональных компетенций

студентов, ориентированных на развитие познавательной, учебной, исследовательской, проектной, научной и

практической деятельности, с одной стороны, и на В то же время, с другой стороны, более конкретный учет индивидуальных предпочтений

в обучении.

Указанные особенности образовательного процесса могут быть учтены при разработке моделей

адаптивных программ обучения на основе методов инженерии знаний с использованием онтологического подхода.

Эти методы позволяют осуществлять непрерывный мониторинг процесса обучения, сбор данных, обратную связь

% PDF-1.5
%
307 0 объект
>
эндобдж
309 0 объект
> поток
2012-04-10T10: 55: 09-04: 002021-10-25T01: 34: 46-07: 002021-10-25T01: 34: 46-07: 00itext-paulo-155 (itextpdf.sf.net-lowagie.com) uuid: 66477abf-1dd2-11b2-0a00-0b0a275dc400uuid: 66477ac1-1dd2-11b2-0a00-810000000000application / pdf
конечный поток
эндобдж
294 0 объект
>
эндобдж
1 0 объект
>
эндобдж
310 0 объект
>
эндобдж
311 0 объект
>
эндобдж
312 0 объект
>
эндобдж
68 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
72 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
76 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
80 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
84 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
88 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
92 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
96 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
100 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
110 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
114 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
118 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
124 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
128 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
132 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
136 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
140 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
144 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
148 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
170 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Thumb 171 0 R / Type / Page >>
эндобдж
178 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Thumb 179 0 R / Type / Page >>
эндобдж
186 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Thumb 187 0 R / Type / Page >>
эндобдж
194 0 объект
>>> / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
202 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Thumb 203 0 R / Type / Page >>
эндобдж
210 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Thumb 211 0 R / Type / Page >>
эндобдж
218 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Thumb 219 0 R / Type / Page >>
эндобдж
226 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
243 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
261 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
271 0 объект
> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >>
эндобдж
313 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
398 0 объект
[404 0 R 405 0 R 406 0 R 407 0 R 408 0 R 409 0 R]
эндобдж
399 0 объект
> поток
q
539.3594055 0 0 83.3014526 36.3202972 660.6985474 см
/ Im0 Do
Q
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 105,56995 544,99982 тм
(Опубликовано в Интернете, впервые 17 апреля 2012 г.) Tj
/ T1_1 1 Тс
-7.55699 0 Тд
(Clin Cancer Res \ 240) Tj
/ T1_0 1 Тс
0 1 ТД
(\ 240) Tj
0 1.00001 TD
(Кеннет Х. Ким, Игорь Дмитриев, Янис П. О'Мэлли и др.) Tj
/ T1_2 1 Тс
0 1 ТД
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
18 0 0 18 30 584,99994 тм
(Рецидивирующий гинекологический рак) Tj
Т *
(Бицистронный аденовирус с повышенной инфекционностью у пациентов с) Tj
Т *
(Фаза I клинических испытаний Ad5.SSTR / TK.RGD, Роман) Tj
ET
30 424 552 101 рэ
0 0 мес.
S
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120,94 202 497,99997 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-7,55696 1 тд
(Обновленная версия) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 141 489,99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_0 1 Тс
16.73097 1 тд
() Tj
0 0 1 рг
-15.11898 0 Td
(10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2852) Tj
0 г
-1,61199 0 тд
(DOI 🙂 Tj
0 1.00001 TD
(Последнюю версию этой статьи можно найти по адресу:) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 456.99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-3.50099 1 тд
(Материал) Tj
-3,44499 1.00001 Td
(Дополнительно) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 141 459,99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_0 1 Тс
41.12992 1 Td
() Tj
0 0 1 рг
-41.12992 0 Тд
(http://clincancerres.aacrjournals.org/content/suppl/2012/06/12/1078-0432 \
.CCR-11-2852.DC1) Tj
0 г
Т *
(Доступ к самым последним дополнительным материалам по адресу:) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 423.99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-5.05597 1 тд
(Рукопись) Tj
2.05699 1.00001 Td
(Автор) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 141 436,99997 тм
(отредактировано) Tj
0 1 ТД
(Авторские рукописи прошли рецензирование и приняты к публикации \
но еще не было) тиджей
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 30 403.99997 Тм
(\ 240) Tj
Т *
(\ 240) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 30 383,99997 тм
(\ 240) Tj
Т *
(\ 240) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 30 363,99997 тм
(\ 240) Tj
Т *
(\ 240) Tj
ET
30 249 552 115 рэ
0 0 мес.
S
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 331.99997 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-5.66901 1 тд
(Оповещения по электронной почте) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 295,4996 344 тм
(относится к этой статье или журналу.) Tj
0 0 1 рг
-15.44996 0 Тд
(Зарегистрируйтесь, чтобы получать бесплатные уведомления по электронной почте) Tj
ET
BT
0 г
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120,94202 298,99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-6.38997 1 тд
(Подписки) Tj
0,556 1,00001 тд
(Отпечатки и) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 141 301,99994 тм
(\ 240) Tj
13,46496 1 тд
(.) Tj
0 0 1 рг
-6.85098 0 Тд
([email protected]) Tj
0 г
-6.61398 0 Тд
(Отделение) Tj
0 1.00001 TD
(Чтобы заказать перепечатку статьи или подписаться на журнал, свяжитесь с нами \
t Публикации AACR) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 276.99997 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-5.66901 1 тд
(Разрешения) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 141 248,99988 тм
(\ 240) Tj
0 1 ТД
(Сайт Rightlink.) Tj
0 1.00001 TD
(Нажмите «Запросить разрешения», чтобы перейти на страницу защиты авторских прав \
Центр раннса \ (CCC \)) Tj
38.62892 1 тд
(.) Tj
0 0 1 рг
-38.62892 0 Тд
(http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2012/04/17/1078-0432 \
.CCR-11-2852) Tj
0 г
0 1 ТД
(Чтобы запросить разрешение на повторное использование всей или части этой статьи, используйте это li \
nk) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
9 0 0 9 283,24257 1,99997 тм
(Исследования.) Tj
-0,59302 1 тд
(25 октября 2021 г. \ 251 2012 Американская ассоциация рака) Tj
0 0 1 рг
-13.61496 0 тд
(Clincancerres.aacrjournals.org) Tj
0 г
-8.11398 0 Td
(Скачано с) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
9 0 0 9 96,63571 769,99997 тм
(Авторские рукописи прошли рецензирование и приняты к публикации \
но еще не редактировались. ) Tj
1,1695 1 тд
(Рукопись автора опубликована в Интернете, впервые 17 апреля 2012 г .; DOI: 10.1158 / \
1078-0432.CCR-11-2852) Tj
ET

конечный поток
эндобдж
403 0 объект
> / Filter / FlateDecode / Height 238 / Length 73913 / Name / X / Subtype / Image / Type / XObject / Width 1541 >> stream
HϏn`'G6R0 "#AKH" 9 \ C |

Системно-деятельностный подход к обучению искусственному интеллекту в основной школе | Левченко

Проблема и цель.Рассмотрена проблема недостаточного содержательного и методического обеспечения подготовки учащихся основной школы в области искусственного интеллекта (ИИ). Цель - выявить особенности применения системно-деятельностного подхода к обучению школьников основной школы в области искусственного интеллекта, описать принципы обучения школьников основам искусственного интеллекта и условий их реализации, выделить виды деятельности школьников в контексте системно-деятельностного подхода.Методология. Использовался комплекс методов: анализ нормативных документов, определяющих приоритетные задачи нашей страны; анализ исследований и научно-методических публикаций в области обучения ИИ учащихся основной школы в отечественной и зарубежной системе образования; отражение содержания полученных знаний; определение методологических подходов; поиск принципов, условий и возможностей обучения элементам искусственного интеллекта учащихся основной школы; локальный педагогический эксперимент.Полученные результаты. Сравнительный анализ методического опыта учителей-предшественников позволил выявить возможность и эффективность применения системно-деятельностного подхода к обучению школьников основной школы в области ИИ. Выявленный подход позволил определить основные принципы обучения элементам искусственного интеллекта, условия их реализации, а также наиболее подходящие виды деятельности для учащихся основной школы.Заключение. Сегодня технологии искусственного интеллекта активно развивают информационные технологии, владение которыми положительно сказывается на уровне информационной культуры школьников, которая, в соответствии с требованиями информационного общества, должна формироваться, по крайней мере, в основной школе. Результаты исследования позволили обосновать возможность и целесообразность применения системно-деятельностного подхода к обучению элементов искусственного интеллекта учащимся основной школы, начиная с 5 класса.

Интерстициальные делеции, порождающие гибридные гены

Abstract

Гибридный ген - это физическое сопоставление двух разных генов, в результате чего получается структура, состоящая из головки одного гена и хвоста другого. Слияние генов часто является первичным событием, вызывающим неоплазию при лейкозах, лимфомах, солидных злокачественных новообразованиях, а также доброкачественных опухолях. Знания о генах слияния имеют решающее значение не только для нашего понимания туморогенеза, но также для диагностики, прогнозирования и лечения рака.Сбалансированные хромосомные перестройки, в частности транслокации и инверсии, являются наиболее частыми генетическими событиями, ведущими к генерации генов слияния. В настоящем обзоре мы суммируем существующие знания о делециях хромосом как механизме образования гибридных генов. Такие делеции в основном являются субмикроскопическими и, следовательно, не обнаруживаются цитогенетическим анализом, а обнаруживаются путем сравнительной гибридизации геномов (aCGH) и / или высокопроизводительного секвенирования (HTS). Они обнаруживаются по всему геному при различных новообразованиях.Поскольку опухоли все чаще анализируются с использованием aCGH и HTS, вполне вероятно, что будет обнаружено больше интерстициальных делеций, дающих начало генам слияния, что значительно повлияет на наше понимание и лечение рака.

Ключевые слова:

Ген слияния определяется как физическое сопоставление двух разных генов, приводящее к химерной структуре, состоящей из головы одного гена и хвоста другого. Это важный класс мутаций как в доброкачественных, так и в злокачественных новообразованиях, где они часто составляют первичное онкогенное событие (1-5).Клинически обнаружение гибридных генов может играть ключевую роль в точной диагностике и подклассификации рака, может иметь прогностическое значение, а новые гены могут даже быть мишенью молекулярной терапии (6-9). Таким образом, они являются ключом к более глубокому пониманию неопластических процессов и могут служить окончательным биомаркером. Таким образом, они привлекли к себе большое внимание.

Гены слияния обнаружены в гематологических новообразованиях, а также в доброкачественных и злокачественных мезенхимальных, эпителиальных и других солидных опухолях (10, 11).В течение 1982-1988 годов было идентифицировано 10 генов слияния, а в течение следующего десятилетия (1990-99) - 162. В последнем обновлении (15 января 2021 г.) «Базы данных Мительмана по хромосомным аберрациям и слияниям генов при раке» количество слитых генов увеличилось до 32 618 (12). Список, безусловно, будет становиться длиннее, поскольку все больше образцов опухолей исследуется с использованием методологий высокопроизводительного секвенирования (10). Однако многие из генов слияния обнаруживаются только этими методами, то есть . без последующей тщательной проверки другими методами, скорее всего, будут представлять собой случайные события, не имеющие какой-либо патогенетической значимости (13).

Хромосомные транслокации и, в меньшей степени, инверсии, традиционно рассматривались как наиболее распространенные генетические механизмы, посредством которых генерируются гены слияния. О существовании таких событий известно с 1980-х годов, и эта область неоднократно подвергалась обширным обзорам (1-5, 7, 14-17).

Напротив, несбалансированные геномные перестройки, приводящие к потере материала, в частности терминальные и интерстициальные хромосомные делеции, в основном патогенетически связаны с потерей генов-супрессоров опухолей (11, 18-20).В 1970-х годах обнаружение конституциональной интерстициальной делеции хромосомной полосы 13q14 у некоторых пациентов с ретинобластомой было ключом к модели Кнудсона с двумя ударами опосредованного супрессорным геном туморогенеза и решающим для последующего открытия RB1 , классического опухолевого супрессорного гена. (21-27). Другим примером была интерстициальная делеция полосы хромосомы 9p21, обнаруженная при многих типах рака, но особенно при остром лимфобластном лейкозе, которая приводит к потере генов циклинзависимого ингибитора киназы 2A и 2B ( CDKN2A и CDK2NB ) (28- 31).Хромосомные делеции, приводящие к потере важного аллеля и, как следствие, снижению уровня белка в клетках, лишенных этого аллеля (гаплонедостаточность), также могут способствовать развитию рака, даже при отсутствии последующей потери второго аллеля (20, 32- 34).

Менее известным следствием интерстициальных хромосомных делеций является образование гибридных генов. В настоящем обзоре мы обсуждаем этот генетический механизм, , то есть . гены слияния, которые развиваются через него, и опухолевые заболевания, при которых это представляется предпочтительным.

Гены на краях интерстициальных делеций могут сливаться с образованием химерных генов / транскриптов

Принцип образования гибридного гена посредством интерстициальной делеции такой же, как и для слияния, вызванного транслокацией. Удаление начинается на 5’-конце одного гена и заканчивается на 3’-конце другого, его партнера по слиянию. Оба гена транскрибируются с одинаковой ориентацией, , то есть . от теломеры к центромере или от центромеры к теломере. Таким образом, сопоставление двух генов путем удаления хромосомного сегмента между ними приводит к химерной структуре, состоящей из головы одного гена и хвоста другого (рис. 1А).В зависимости от размера делеции потеря локусов гена между партнерами по слиянию может сопровождать или не сопровождать образование гена слияния.

Рисунок 1.

Формирование гибридного гена (Ген A-B) посредством интерстициальной делеции и транслокации хромосомы. (A) Делеция начинается в гене A и заканчивается в гене B. Оба гена транскрибируются от центромеры к теломере. Сопоставление двух генов путем удаления хромосомного сегмента (желтая область) между ними приводит к химерному гену A-B, состоящему из головы (5’-конец) гена A и хвоста (3’-конец) гена B.Потеря картирования локусов гена в желтой области между партнерами по слиянию сопровождает образование гена слияния. (В). Формирование слияния генов A-B путем транслокации хромосом между двумя гомологичными хромосомами ChrZ-1 и ChrZ-2. Ген A-B формируется на der (ChrZ-1), тогда как реципрокный ген B-A формируется на хромосоме der (ChrZ-2). Дупликация локусов гена, картированных в желтой области, сопровождает реципрокное образование гена B-A.

Важно отметить, что гибридный ген, генерируемый делецией, также может быть образован транслокацией между гомологичными хромосомами, если разрывы и рекомбинации такие же, как и при делеции (Рисунок 1B).Например, делеция в полосах хромосомы 1q22-23 разрушает гены ламина A / C ( LMNA в 1q22) и нейротрофической рецепторной тирозинкиназы 1 ( NTRK1 в 1q23.1), оба из которых транскрибируются с центромеры на теломер, для создания слитого гена LMNA-NTRK1 при многих злокачественных новообразованиях (см. ниже). Тот же самый ген слияния LMNA-NTRK1 также может быть образован путем транслокации хромосомы t (1; 1) (q22; q23).

Большинство генов слияния было обнаружено с использованием технологий высокопроизводительного секвенирования.Фактически, большинство из них были обнаружены в виде слитых транскриптов при анализе секвенирования РНК и впоследствии были описаны как слитые гены (35-39). В большинстве случаев для подтверждения этого вывода не использовались хромосомные полосы или другой цитогенетический анализ, отсутствие флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), матричной сравнительной гибридизации генома (aCGH), матрицы однонуклеотидного полиморфизма (SNP), саузерн-блоттинга или других методик. . Как следствие, не существует фактического подтверждения на уровне генома того, что образование гибридного гена имело место в этих ситуациях, i.e . не было доказано, что структурная перестройка ДНК, приводящая к слиянию двух разных генов, не доказана. Чтобы заполнить этот «пробел» между транскриптами слияния и генами слияния, профессор Мительман решил в своей базе данных, что «хромосомные аномалии, приводящие к слияниям генов, идентифицированные с помощью секвенирования РНК, по умолчанию обозначаются как транслокации (t), если только не показано, что они возникают с помощью другие типы хромосомных перестроек (del, dup, ins, inv) »(12, 40, 41). В качестве примера «База данных Мительмана по хромосомным аберрациям и слияниям генов при раке» перечисляет транскрипт, возникающий в результате слияния репрессора транскрипции GATA-связывающего 1 ( TPRS1 ) гена из 8q23.3 и ген плеоморфной аденомы 1 ( PLAG1 ) из ​​8q12.1 ( TRPS1-PLAG 1 химера), обнаруженный с помощью секвенирования РНК в миксоидной лейомиосаркоме матки и миоэпителиальной опухоли мягких тканей, как генерируемый at (8; 8) (q12; q23) (12, 40, 41). Однако прямых доказательств наличия такой транслокации в статьях, описывающих генетический анализ вышеупомянутых опухолей, не приводится (40, 41). Напротив, мы недавно исследовали хондроидную сирингому, несущую del (8) (q12q23) как единственную цитогенетическую аберрацию (42).Используя методы aCGH, FISH, полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR) и секвенирования по Сэнгеру, мы показали, что химерный ген TRPS1-PLAG 1 был образован в результате делеции (42) (рис. 2).

Рисунок 2.

Идентификация слитого гена TRPS1-PLAG1, который генерируется интерстициальной делецией del (8) (q12q23). (A) Частичный кариотип, показывающий del (8) (q12q23) и нормальную хромосому 8 (точки останова показаны стрелками). (B) Сравнительная геномная гибридизация массива, показывающая делецию в плече q хромосомы 8.На основании сборки hg19 делеция началась в позиции Chr8: 57120365 в интроне 1 PLAG1 и закончилась в Chr8: 116661489 в экзоне 1 TRPS1. (C) Гель-электрофорез, показывающий амплифицированные фрагменты кДНК TRPS1-PLAG1. (D) Хроматограммы частичной последовательности амплифицированного фрагмента кДНК, показывающие положения соединения экзона 1 TRPS1 с экзоном 2 PLAG1 и экзона 1 TRPS1 с экзоном 3 PLAG1. E) FISH-анализ метафазных распространений с зондом PLAG1 (красный сигнал) и зондом TRPS1 (зеленый сигнал), показывающий, что ген слияния TRPS1-PLAG1 находится на del (8) (q12q23) (желтый сигнал).Одна копия PLAG1 (красный сигнал) и одна из TRPS1 (красный сигнал) находятся на хромосоме 8. Данные и рисунок взяты из ссылки 42.

Химерные транскрипты также могут образовываться на уровне транскрипции. В этом случае два независимо транскрибируемых соседних гена с одинаковой ориентацией дают единственную химерную РНК, которая может кодировать химерный белок (43-46). Этим химерным транскриптам даны различные названия, такие как транскрипты считывания, химеры, индуцированные транскрипцией, химеры тандемной РНК и т.д. (47).Они были обнаружены у многих млекопитающих (48). Следует ли рассматривать их как подлинные химерные транскрипты, все еще обсуждается (43-50). Пример включает гены члена 3 семейства 45 растворенных носителей ( SLC45A3 ) и фактор транскрипции ETS Like 4 ( ELK4 ), которые оба транскрибируются от теломер к центромере и картируются на 1q32 с расстоянием между ними 25 т.п.н. Было обнаружено, что химерный транскрипт SLC45A3-ELK4 , обнаруженный при раке простаты, генерируется цис-сплайсингом между двумя соседними генами SLC45A3 и ELK4 без какой-либо реальной реаранжировки ДНК (35, 51-53).Эта химера создана как результат t (1; 1) (q32; q32) в базе данных Мительмана (12).

С учетом всех этих трудностей, предостережений и оговорок, мы предоставляем по хромосоме список однозначных генов слияния, вызванных делециями, связанных с неоплазией, которые мы смогли установить из соответствующей литературы (Таблица I).

Таблица I.

Слитые гены, генерируемые интерстициальными делециями при раке.

Хромосома 1

Прерывающий локус SCL / TAL1 ( STIL также известен как SIL ) отображается на 1p33, транскрибируется с центромеры на теломер и кодирует белок, который является частью перицентриолярного материала, окружающего родительский centrioles, который необходим для удвоения центриолей во время клеточного цикла (54).Ген Т-клеточного острого лейкоза 1 ( TAL1 , также известный как SCL, tal-1 ) отображается всего на 18 т.п.н. дистальнее STIL , транскрибируется от центромеры к теломере и кодирует фактор транскрипции, который несет основную спираль. -loop-helix domain (bHLH), который представляет собой мотив димеризации белка и ДНК-связывания, общий для многих факторов транскрипции эукариот (55).

В 1990 году две независимые исследовательские группы, работающие над острыми лимфобластными лейкозами Т-линии, обнаружили интерстициальную делецию примерно 90 т.п.н. в 1p33, которая вызвала слияние 5'-нетранслируемой части STIL с кодирующей частью TAL1 (56 , 57).Делеция поставила экспрессию TAL1 под контроль промотора STIL , вызывая аберрантную сверхэкспрессию белка TAL1 (56, 57). Насколько нам известно, это было первое описание гибридного гена, возникшего в результате интерстициальной субмикроскопической делеции.

Слитый ген STIL-TAL1 обнаружен у 15-25% детей и молодых взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом Т-линии (T-ALL), но гораздо реже у пожилых пациентов с T-ALL (58-60).По сравнению с пациентами с T-ALL без слияния STIL-TAL1 , пациенты с химерой имеют более высокое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза, экспрессируют CD2 на своих лейкозных клетках и демонстрируют слабый ответ на стероидный препарат преднизон (59, 61, 62 ). Прогноз для STIL-TAL1 -позитивных лейкозов был как лучше, так и хуже, или примерно такой же, как у других групп T-ALL (59, 61-64). На мышиных моделях аномальная экспрессия TAL1 , как сообщается, приводит к развитию злокачественных опухолей Т-клеток (65, 66).

Сообщалось, что слияние гена, кодирующего ламин A и C ( LMNA ) с геном, кодирующим нейротрофический рецептор тирозинкиназы 1 ( NTRK1 ), происходит в результате интерстициальной делеции 750 т.п.н. в полосах хромосом 1q22- 23 в меланоме шпица (67). Оба гена транскрибируются от центромеры к теломере. Впоследствии слияние LMNA-NTRK1 было также описано при других неоплазиях, таких как рак толстой кишки, рак щитовидной железы, рак груди, холангиокарцинома, саркома мягких тканей и саркома матки (68-80). LMNA-NTRK1 кодирует химерную тирозинкиназу. Пациентов с этим слиянием можно лечить ингибиторами киназ, такими как кризотиниб, энтректиниб и ларотректиниб, со значительным клиническим ответом (71, 72, 79, 81-85).

В хромосомной области 1q21-23 было зарегистрировано 15 генов слияния с участием NTRK1 . Основываясь на ориентации транскрипции (от центромеры к теломере), интерстициальные делеции являются вероятной причиной слияния между NTRK 1 (3'-партнер по слиянию) и цинковым пальцем и доменом BTB, содержащим 7B ( ZBTB7B ), бревикан ( BCAN ), хроматин-мишень протеина аргининметилтрансферазы 1 ( CHTOP ), цингулин ( CGN ), рецептор агрегации эндотелия тромбоцитов 1 (PEAR1) или фосфатидилинозитол-4-фосфат 1 альфа 5-киназа типа 1 ПИП5К1А ).Эти слияния были обнаружены в различных опухолях мозга, груди, мочевого пузыря и нейроэндокринных клетках (75, 80, 86-89). Большинство слияний было обнаружено с использованием методик высокопроизводительного секвенирования. Цитогенетические, FISH, aCGH или любые другие данные, подтверждающие указанные делеции на геномном уровне, отсутствуют.

Используя CRISP-Cas9, Cook et al. (90) генерировал микроделецию, приводящую к гену слияния Bcan-Ntrk1 у мышей. У мышей развились глиомы высокой степени злокачественности, которые реагировали на ингибитор Ntrk1 энтректиниб.В целом пациенты, у которых рак несет гибридных генов NTRK1 , удовлетворительно реагируют на лечение ингибиторами тирозинкиназы (85, 91-95).

Хромосома 2

Ген киназы анапластической лимфомы ( ALK ) отображается на 2p23 (положение chr2: 29,192,774-29,921,586) и транскрибируется с центромеры на теломер. Сообщалось о более чем 20 химер ALK , в которых партнер по 5’-слиянию ALK происходит от другого гена, который также находится на коротком плече хромосомы 2.В 10 из этих ALK -химер 5’-партнер по слиянию картируется проксимальнее ALK (, т.е. , ближе к центромере хромосомы 2), а также транскрибируется от центромеры к теломере (Таблица I). Таким образом, интерстициальная делеция может быть геномным механизмом, стоящим за генерацией этих химер.

Слияние гена белка 88А, содержащего домен спиральной спирали ( CCDC88A ), с ALK , дающее химеру CCDC88A-ALK , было обнаружено в анапластической эпендимоме у 8-месячной девочки.Интерстициальная делеция del (2) (p16p23) была обнаружена при исследовании опухолевых клеток с помощью G-диапазона и подтверждена FISH. Геномная ПЦР показала, что делеция началась в интроне 12 CCDC88 (2p16.1) и закончилась в интроне 19 ALK (2p32.2) (96).

ALK -слияния были обнаружены с генами динактина 1 ( DCTN1 ) в воспалительной миофибробластической опухоли матки и протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (химера DCTN1-ALK ) (97, 98), фрукторансфераза, фрукторансфераза, глутамин-фосфораза, фосфораза, глутамин-фосфораза, 1 ( GFPT1 ) при медуллярном раке щитовидной железы ( химера GFPT1-ALK ) (99), эффектор планарной клеточной полярности, содержащий повтор WD ( WDPCP ), при аденокарциноме легкого ( химера WDPCP-ALK ) (100), Субъединица BCL11A комплекса ремоделирования хроматина BAF в аденокарциноме легкого ( BCL11A-ALK химера) (101, 102), S1 РНК-связывающий домен 1 (SRBD1) в аденокарциноме легкого ( SRBD1-ALK химера) (103, 104) и стриатин ( STRN ) при аденокарциноме легкого, злокачественной мезотелиоме брюшины и карциноме щитовидной железы (химера STRN-ALK ) (105-108).Это были настоящие химерные гены, возникшие в результате перестроек ДНК, возможно, делеций между 5’-партнером по слиянию и ALK (3’-партнером). Во всех вышеупомянутых гибридных генах точка разрыва генома в ALK находилась в пределах 1932 п.н. интрона 19 гена.

Независимо от гена-партнера по 5’-слиянию все химеры ALK , по-видимому, кодируют химерные протеинтирозинкиназы (109). Пациенты, опухоли которых содержат ALK -химер, хорошо реагируют на лечение ингибиторами ALK (110-115).В частности, пациенты, чьи опухоли несут слияния DCTN1-ALK, BCL11A-ALK, SRBD1-ALK, STPG4-ALK и STRN-ALK , по сообщениям, показали отличный ответ на ингибиторы ALK, такие как кризотиниб, церитиниб и алектиниб ( 98, 101-103, 105-107, 116).

Хромосома 4

Фактор, взаимодействующий с геном PAPOLA и CPSF1 ( FIP1L1 ) и ген рецептора фактора роста тромбоцитов альфа ( PDGFRA ), картируются в полосе хромосомы 4q12 и транскрибируются с центромеры на теломер.Расстояние между ними - 800 кбит / с. FIP1L1 кодирует субъединицу комплекса факторов специфичности расщепления и полиаденилирования, который полиаденилирует 3 ’конец предшественников мРНК (117). PDGFRA кодирует рецептор тирозинкиназы клеточной поверхности для членов семейства факторов роста тромбоцитов (118-120). PDGFRA вместе с его паралогенным геном рецептора бета-фактора роста тромбоцитов ( PDGFRB ) и генами рецептора колониестимулирующего фактора 1 ( CSFR1 ), тирозинкиназы рецептора протоонкогена KIT ( KIT ) и родственных fms. рецепторная тирозинкиназа 3 ( FLT3 ) кодирует семейство рецепторных тирозинкиназ класса III, которые играют важную роль в лейкемо- и онкогенезе (120–124).

В 2003 году гибридный ген FIP1L1-PDGFRA был обнаружен в результате интерстициальной хромосомной делеции 800 т.п.н. в 4q12 у девяти из 16 пациентов с гиперэозинофильным синдромом (125). FIP1L1-PDGFRA кодирует химерную, конститутивно активную тирозинкиназу, которая состоит из первых 233 аминокислот FIP1L1 и последних 523 аминокислот PDGFRA. Иматиниб подавляет фосфорилирование тирозина гибридным белком FIP1L1-PDGFRA (125). В настоящее время в «Классификации опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей» Всемирной организации здравоохранения в категорию «Миелоидные / лимфоидные новообразования с эозинофилией и перестройкой PDGFRA, PDGFRB или FGFR1 или с PCM1-JAK2» включена новая подгруппа миелоидов. / лимфоидные новообразования с перестройкой PDGFRA », в которых FIP1L1-PDGFRA является наиболее часто обнаруживаемым слиянием генов (126-128).Пациенты с этим заболеванием обычно хорошо реагируют на иматиниб (129, 130).

Хромосома 5

Ген PDGFRB картируется в 5q32 и транскрибируется с теломеры на центромеру. Он кодирует, как и его гомологичный ген PDGFRA , рецептор тирозинкиназы клеточной поверхности для членов семейства факторов роста тромбоцитов (119, 120, 123, 124). В 1994 г. Голуб и др. сообщил, что транслокация хромосомы t (5; 12) (q33; p13), иногда наблюдаемая при хроническом миеломоноцитарном лейкозе, приводит к слиянию гена фактора транскрипции 6 варианта ETS ( ETV6 , также известного как TEL ) из ​​12p13 с PDGFRB (131).Согласно версии базы данных Мительмана по хромосомным аберрациям и слияниям генов при раке от 15 января 2021 г., было зарегистрировано 49 химер PDGFRB , большинство из которых связаны с гематологическими злокачественными новообразованиями (12). Следствием слияния PDGFRB является конститутивная активация тирозинкиназы PDGFRB (120, 123). Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, несущими химеры PDGFRB , могут успешно лечиться иматинибом (132-140).

Гены фактора транскрипции EBF 1 ( EBF1 на 5q33.3), молекула CD74 ( CD74, на 5q33.1), секретируемый кислый белок и богатый цистеином ( SPARC на 5q33.1) и взаимодействующий с TNFAIP3 белок 1 ( TNIP1 на 5q33.1) транскрибируются с теломер в центромеры, и было обнаружено, что они сливаются как 5'-концевые гены-партнеры с PDGFRB (Таблица I). Химера EBF1-PDGFRB , которая обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе B-линии, в большинстве случаев является результатом интерстициальной делеции 8,6 Мбит / с, del (5) (q32q33.3) с точками останова в генах EBF1 и PDGFRB (132, 133, 141-143). В очень немногих случаях вместо этого было показано, что транслокация хромосом генерирует химеру EBF1-PDGFRB (142). Химера TNIP1-PDGFRB является результатом интерстициальной делеции 900 т.п.н. с точками разрыва, расположенными в пределах TNIP1 и PDGFRB (6, 144-146).

Нет информации о перестройках ДНК, лежащих в основе образования химер CD74-PDFGRB и SPARC-PDGFRB , обнаруженных у пациента с B-ALL и случаем липофиброматоза, соответственно (147, 148). CD74, и SPARC расположены на 240 т.п.н. и 1,5 Мбит / с дистальнее PDGFRB , соответственно. Поскольку оба гена транскрибируются от теломер к центромере, как и PDGFRB , и поскольку оба дистальнее PDGFRB , мы считаем вероятным, что оба слияния являются продуктом интерстициальных делеций.

Хромосома 6

Протоонкоген 1 ROS, ген рецепторной тирозинкиназы ( ROS1 ), картируемый на 6q22.1, транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует рецептор тирозинкиназы, сходный с тирозинкиназой Drosophila sevenless рецептор (149-155).Ни экспрессия, ни клеточная функция ROS1 не были хорошо изучены, но, по-видимому, этот ген широко экспрессируется. Изучая экспрессию ROS1 в 45 различных линиях клеток человека, большинство из которых относятся к разным неоплазиям, Birchmeier et al. (152, 155-158) обнаружил высокий уровень экспрессии в клеточных линиях, происходящих из глиобластомы, но не очень низкий уровень экспрессии в остальных. Дальнейшие исследования показали эктопическую экспрессию ROS1 также в других опухолях головного мозга (152, 155-158). ROS1 О химерах сообщалось при различных типах рака, все больше и больше, поскольку опухоли все чаще подвергаются скринингу на слитые гены / транскрипты. В 2016 году обзор слияний ROS -1 при раке сообщил, что 26 генов сливаются с ROS1 (159), тогда как в аналогичном недавнем обзоре сообщается, что количество партнеров слияния ROS1 составляет 54 (160). В 2020 году, за год до обзора Drilon et al. (160), еще 14 новых генов-партнеров слияния ROS1 были добавлены в список (161-165), в результате чего общее известное в настоящее время количество химер из ROS1 увеличилось до 68.Несмотря на их большое количество и вариабельность, химеры ROS1 кодируют химерные белки ROS1, которые являются конститутивно активными киназами и, следовательно, могут быть мишенями для лечения ингибиторами киназ (13, 160, 166-171).

В 2003 году Charest et al. (172) показали, что клетки глиобластомы содержат субмикроскопическую интерстициальную делецию размером 250 т.п.н., вызывающую слияние PDZ, ассоциированного с Гольджи, и мотива спиральной спирали, содержащего ген GOPC (также известный как FIG ) с ROS1 .Транскрипт GOPC-ROS1 , который состоит из первых семи экзонов GOPC и последних девяти экзонов ROS1 , был в рамке считывания и закодирован для конститутивно активного химерного белка GOPC-ROS1, который, по-видимому, является онкогенным ( 172, 173). В настоящее время химера GOPC -ROS1 считается редким, но рецидивирующим слиянием, обнаруживаемым в глиоме, аденокарциноме легкого, холангиокарциноме и серозной карциноме яичников высокой степени (166, 168, 172, 174-177). Химерный белок GOPC-ROS1 может быть мишенью для ингибиторов киназ (160, 166-169, 177).

В 2013 году сообщалось, что интерстициальная делеция размером 41,5 Мбит / с, del (6) (q22q25), слила первые 10 экзонов гена эзрина ( EZR ), который транскрибируется с теломеры на центромеру и отображается на 6q25.3. , с экзонами 34-43 гена ROS1 в аденокарциномах легких четырех пациенток, трое из которых никогда не курили (178). Ген EZR-ROS1 кодирует химерный белок с онкогенной активностью. Он содержал домен FERM белка EZR, соединенный с трансмембранным и киназным доменами ROS1 (178).Дополнительные исследования подтвердили рецидив EZR -ROS1 при раке легких, а также то, что открытие было клинически важным: химерный белок мог быть мишенью ингибиторов киназ с очень хорошими результатами (160, 161, 167, 169, 179-184) .

Химера с центросомным белком 85-подобным геном ( CEP85L ), который картируется на 6q22.31, 1,0 Мбит / с дистальнее ROS1 , и транскрибируется от теломеры до центромеры в качестве 5'-концевого гена-партнера и ROS1 в качестве гена-партнера на 3'-конце описан при ангиосаркоме, а также в нескольких глиобластомах (87, 166, 185–188).Химерный транскрипт CEP85L – ROS1 сопровождался делецией 5’-конца ROS1 , что позволяет предположить, что интерстициальная субмикроскопическая делеция 1,1 Mbp в полосе 6q22 вызвала химеру CEP85L – ROS1 (166, 185). Транскрипт CEP85L – ROS1 кодирует химерный белок с онкогенной активностью. На белок можно воздействовать ингибиторами киназ (87, 166, 185-188).

Недавно с использованием высокопроизводительной технологии были обнаружены три новых химерных транскрипта ROS1 в рамке считывания (161, 164), вероятно, соответствующие микроделециям между ROS1 (как 3'-концевой партнерский ген) и 5'-концевым партнером. гены (161, 164).В первом химерном транскрипте, обнаруженном в меланоме кожи, домен SFT2, содержащий 1 ген ( SFT2D1 ), был слит с ROS1 (161). Во втором транскрипте, обнаруженном при серозной карциноме яичника, инвазивной карциноме протоков молочной железы и при карциноме неизвестного происхождения, ген рецептора протеинтирозинфосфатазы типа K ( PTPRK ) был слит с ROS1 (161) . В третьем транскрипте, обнаруженном при лейомиосаркоме, ген 1A маннозидазы альфа класса 1A ( MAN1A1 ) был слит с ROS1 (164). Анализы in vitro показали, что белок MAN1A1-ROS1 обладает сильным трансформирующим потенциалом и что ингибитор киназ кризотиниб ингибирует рост трансформированных клеток MAN1A1-ROS1 дозозависимым образом (164).

Гены SFT2D1, PTPRK и MAN1A1 расположены дистальнее ROS1 и картируются на 6q27, 6q22.33 и 6q22.31 соответственно. Они транскрибируются с теломер на центромеру. Таким образом, предполагается, что делеция 49 Mbp вызвала SFT2D1-ROS1 , делецию 11 Mbp - PTPRK-ROS1 , тогда как делеция 2 Mbp, вероятно, привела к химере MAN1A1-ROS1 .

Ген протоонкогена MYB ( MYB , также известный как c-MYB ) кодирует регулятор транскрипции с тремя ДНК-связывающими доменами спираль-поворот-спираль (HTH), отображается на 6q23.3 и является транскрибируется с центромеры на теломер (189, 190). Ген и его паралоги MYBL1 (также известный как A-MYB на 8q13.1) и MYBL2 (также известный как B-MYB на 20q13.12) составляют семейство факторов транскрипции MYB, которые играют важную роль в росте, дифференцировке и апоптозе клеток (191–193).MYB регулирует кроветворение, имеет решающее значение для развития толстой кишки у мышей и необходим для пролиферации нервных клеток-предшественников и поддержания ниши нервных стволовых клеток (189, 193–196). Поскольку MYB участвует во многих злокачественных новообразованиях, таких как лейкемии и солидный рак груди, толстой кишки и мозга, он считается привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии (193, 197, 198).

QKI, ген KH, содержащий связывание РНК ( QKI ), который кодирует белок, который регулирует сплайсинг пре-мРНК, экспорт мРНК из ядра, трансляцию белка и стабильность мРНК, отображается на 6q26 и транскрибируется из центромеры в теломеры (199-201).В 2014 году Roth et al. (202) использовал методологию массива SNP с высоким разрешением для обнаружения в детской ганглиоглиоме делеции 30 Мбит / с в 6q23.3-26 с проксимальной точкой разрыва в последнем интроне MYB и дистальной в пределах QKI ген. Они предположили, что результатом этой делеции будет гибридный ген MYB-QKI , химера, о которой ранее сообщалось при детской глиоме низкой степени злокачественности (203). Впоследствии было обнаружено, что гибридный ген MYB-QKI характеризует ангиоцентрические глиомы (204-207).Интерстициальная делеция как механизм образования слияния MYB -QKI была описана в двух исследованиях (204-207).

Хромосома 7

Ген протоонкогена B-Raf, серин / треонинкиназы ( BRAF ) картируется в 7q34 и транскрибируется с теломер на центромеру (208-210). Он кодирует член семейства серин / треониновых протеинкиназ RAF, который участвует в регуляции сигнального пути MAP-киназы / ERK и влияет на деление, дифференцировку и секрецию клеток (211-214).

Мутации в BRAF , чаще всего мутация V600E, были обнаружены при многих злокачественных новообразованиях, таких как меланома, колоректальный рак, карцинома щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, волосатоклеточный лейкоз, неходжкинская лимфома и аденокарцинома легкого. (214-216). Мутации играют фундаментальную роль в развитии рака. Они постоянно активируют BRAF , что приводит к чрезмерно эффективному сигнальному каскаду RAF-MEK-ERK, способствует пролиферации и выживаемости клеток и ингибированию апоптоза (214-216).Идентификация и характеристика патогенных мутаций BRAF привели к разработке ингибиторов киназы BRAF, используемых для лечения пациентов, рак которых несет эту конкретную генетическую аномалию (214, 215, 217, 218). Сообщалось также о химерах

BRAF (12). В базе данных Мительмана по хромосомным аберрациям и слияниям генов при раке (обновлено 15 октября 2020 г.) зарегистрировано 95 химер BRAF , причем 30 из них связаны с геном-партнером в 7q.

Используя aCGH, Cin et al. (219) обнаружил в трех пилоцитарных астроцитомах интерстициальную делецию 2,5 Мбит / с в полосе хромосомы 7q34. Делеция привела к слиянию в рамке считывания не охарактеризованного в настоящее время гена с названием «131-член В семейства со сходством последовательностей» ( FAM131B ) с BRAF . Химерный белок FAM131B-BRAF был конститутивно активной киназой с потенциалом фосфорилирования MEK и трансформирующей активностью in vitro (219). Последующие исследования подтвердили существование субмикроскопической интерстициальной делеции в 7q34 и повторяющееся образование химерного гена FAM131B-BRAF в пилоцитарных астроцитомах (202, 206, 220, 221).

Хромосома 8

Ген с названием «фактор транскрипции bHLH родственного семейства hes с мотивом 1 YRPW» ( HEY1 ) отображается на 8q21.13, транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует ядерный белок, принадлежащий к hairy и энхансер из семейства расщепленных (HESR) основных репрессоров транскрипции типа спираль-петля-спираль (bHLH) (222–225). Ген коактиватора ядерного рецептора 2 ( NCOA2 ) картируется на 8q13.3, также транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует транскрипционный коактиватор рецепторов ядерных гормонов (226-229).Сообщалось, что гибридный ген HEY1-NCOA2 является патогномоничным для мезенхимальной хондросаркомы (230–236). Анализ массива SNP нескольких таких хондросарком показал интерстициальную делецию как причину химерного гена HEY1-NCOA2 (221, 231).

Ген 1 плеоморфной аденомы ( PLAG1 ) отображается на 8q12.1, транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует фактор транскрипции цинкового пальца (237-240). PLAG1 охватывает 50 т.п.н. и содержит 5 экзонов, первые 3 из которых не переведены (ссылка NCBI: NM_002655.3) (237, 241). PLAG1 был первоначально обнаружен как реаранжированный в плеоморфных аденомах, несущих транслокацию (3; 8) (p22; q12), что привело к его слиянию в качестве 3'-концевого партнера с геном катенина бета 1 ( CTNNB1 ) из ​​3p22 .1 (237). Впоследствии различные слитые гены PLAG1 были обнаружены в плеоморфных аденомах слюнных желез, липобластомах, а также в других опухолях (40-42, 242-246). В химерах PLAG1 два гена-партнера слияния обмениваются своими промоторами и 5’-концевыми нетранслируемыми экзонами.Следовательно, экспрессия PLAG1 контролируется и регулируется промотором гена партнера слияния. Ген PLAG1 либо сверхэкспрессируется, либо активируется, что приводит к нарушению регуляции его генов-мишеней и, таким образом, к развитию опухоли (240, 247-251).

Ген гиалуронансинтазы 2 ( HAS2 ) отображается на 8q24.13, транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует изоформу 2 гиалуронансинтазы (252-256). HAS2 охватывает 29 т.п.н. и имеет 4 экзона, первый из которых не переведен (ссылка NCBI: NM_005328.3). В 2000 году рекуррентный гибридный ген HAS2-PLAG1 был обнаружен в трех липобластомах, две из которых имели del (8) (q12q24), а третья - кольцевую хромосому 8 (244). Точки разрыва генома были в интронах 1 обоих HAS2 и PLAG1 , а в химерных транскриптах HAS2-PLAG1 нетранслированный экзон 1 HAS2 , слитый с экзоном 2 или экзоном 3 PLAG1 (24 ). Таким образом, гибридный ген HAS2-PLAG1 был результатом 65.5 Мбит / с интерстициальная делеция del (8) (q12q24). Последующие сообщения о липобастомах подтвердили, что слияние HAS2-PLAG1 является результатом del (8) (q12q24) (257-259).

Ген репрессора транскрипции GATA, связывающий 1 ( TRPS1 ), отображается на 8q23.3, транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует фактор транскрипции, который репрессирует GATA-регулируемые гены и связывается с белком легкой цепи динеина (260 ). TRPS1 охватывает 260 т.п.н. и имеет семь экзонов, первый из которых не переведен (ссылка NCBI: NM_014112.5). Химерные транскрипты TRPS1-PLAG1 , в которых экзон 1 TRPS1 слит с экзоном 2 или экзоном 3 PLAG1 , были описаны в миоэпителиальной опухоли мягких тканей, миксоидной лейомиосаркоме матки и хондроидной сирингоме (40-42). Анализ G-бэндов хондроидной сирингомы выявил интерстициальную делецию del (8) (q12q23) (рис. 2A). Исследование aCGH подтвердило делецию и показало, что она начинается в интроне 1 PLAG1 и заканчивается экзоном 1 TRPS1 (фиг. 2B).ОТ-ПЦР (рис. 2С) и секвенирование по Сэнгеру (рис. 2D) подтвердили присутствие слитых транскриптов TRPS1-PLAG1 . FISH-анализ метафазных распределений показал, что гибридный ген TRPS1-PLAG1 находится на хромосоме del (8) (q12q23) (рис. 2E). Таким образом, данные как aCGH, так и кариотипирования показали, что гибридный ген TRPS1-PLAG1 был сформирован в результате делеции (42).

Нижестоящий регулируемый ген 1 N-myc ( NDRG1 ) соответствует 8q24.22, транскрибируется от теломер к центромере и кодирует цитоплазматический белок, участвующий в стрессовых и гормональных реакциях, росте и дифференцировке клеток (261-264). Ген NDRG1 охватывает 60 т.п.н. и имеет шестнадцать экзонов, из которых первый нетранслированный (ссылка NCBI: NM_006096.4). Химерный транскрипт NDRG1-PLAG1 , в котором экзон 1 NDRG1 слит с экзоном 3 PLAG1 , был обнаружен в хондроидной сирингоме (42). FISH-анализ показал, что химерный ген NDRG1-PLAG1 находится на кольцевой хромосоме 8.Реципрокный химерный ген PLAG1-NDRG1 обнаружен не был. Данные показали, что интерстициальная делеция вызвала химеру NDRG1-PLAG1 (42).

Хромосома 9

Слияние ядерного протоонкогена SET ( SET ) с геном нуклеопорина 214 ( NUP214 ), также известным как CAN , было обнаружено von Linden et al. при остром недифференцированном лейкозе с нормальным кариотипом. Открытие было сделано, когда они искали гибридный ген DEK-NUP214 (псевдоним DEK-CAN ), генерируемый t (6; 9) (p22; q34) при остром миелоидном лейкозе (265-267).

SET и NUP214 отображаются на 9q34.11 и 9q34.13, соответственно, и оба транскрибируются с центромеры на теломер. SET кодирует ядерный белок, который ингибирует как гистонацетилтрансферазу, так и деметилирование ДНК (268, 269), тогда как NUP214 кодирует ядерный белок оболочки, который является субъединицей комплекса ядерных пор (270). Белок SET-NUP214 находится в ядре. Это вызывает нарушение внутриклеточной локализации белка поддержания хромосомы 1 (CRM1), который облегчает транспорт РНК и белка через ядерную мембрану в цитоплазму (271).Как следствие, происходит сбой в системе ядерного экспорта. Рекрутирование белка SET-NUP214 на кластеры генов HOX приводит к аберрантной экспрессии генов HOX в лейкозных клетках (271, 272). Экспрессия SET-NUP214 у трансгенных мышей блокирует гемопоэтическую дифференцировку (273).

В 2006 г. Rosati et al. сообщил, что делеция 2,5 Мбит / с вызвала слияние SET-NUP214 у пациента с AML (274). Последующие исследования подтвердили, что субмикроскопическая делеция действительно привела к образованию химеры SET-CAN при лейкозах (274–281).

Химера SET-NUP214 была обнаружена при AML, а также при недифференцированном остром лейкозе (AUL) и B- и T-дифференцированном лимфобластном лейкозе (B-ALL и T-ALL). Общая частота его при T-ALL составляет 3-8% (275, 277, 282). SET-NUP214 редко встречается при педиатрическом T-ALL, но обнаруживается у 13% взрослых T-ALL (60, 282). В недавнем исследовании 24 пациентов, чьи лейкозные клетки несли SET-NUP214 и которые перенесли аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у тех, кто экспрессировал SET-NUP214 после трансплантации, дела шли плохо (283).

Хромосома 10

Транспорт везикул посредством взаимодействия с t-SNAREs 1A ( VTI1A ) и транскрипционным фактором 7, подобным 2 ( TCF7L2 ), являются соседними генами в 10q25.2-25.3, разделенными 130 т.п.н. Оба транскрибируются с центромеры на теломер (284). Ген VTI1A кодирует чувствительный к растворимому N-этилмалеимиду слитный белок-рецептор белка присоединения, который активен во внутриклеточном движении (285, 286). Ген TCF7L2 кодирует фактор транскрипции, содержащий бокс группы высокой мобильности (HMG), который играет ключевую роль в пути передачи сигналов Wnt (287, 288).Хотя было обнаружено несколько тканеспецифичных вариантов сплайсинга TCF7L2 , все они кодируют белок, который имеет N-концевой домен связывания бета-катенина (CTNNB1) и область HMG-бокса (287-289).

Геномное секвенирование колоректальных аденокарцином выявило делецию 540 т.п.н., начинающуюся в интроне 2 гена VTI1A и заканчивающуюся в интроне 3 гена TCF7L2 , таким образом создавая химеру VTI1A-TCF7L2 , которая транскрибируется и транскрибируется в рамке считывания. транслируется в химерный белок, лишенный CTNNB1-связывающего домена TCF7L2 (284).В первом исследовании химерный ген VTI1A-TCF7L2 присутствовал в 3% исследованных колоректальных карцином (284). Позже Nome et al. (290) обнаружил транскрипт слияния VTI1A-TCF7L2 в 42% случаев колоректального рака, но также в 28% образцов нормальной слизистой оболочки толстой кишки, а также в 25% образцов нормальной ткани, взятых из различных других анатомических участков. Они также обнаружили семь различных вариантов сплайсинга транскрипта VTI1A-TCF7L2 (290). Эти данные показывают, что VTI1A-TCF7L2 не специфичен ни для рака, ни для клеток, исходящих из толстой кишки.Тем не менее, функциональные исследования химерного белка VTI1A-TCF4 показали, что он действует как доминантный негативный регулятор пути передачи сигналов Wnt и что его транскрипция активируется с помощью CDX2 (291). Возможно, что он играет патогенетическую роль при раке, несмотря на отсутствие специфичности.

Хромосома 11

Ген гистон-лизин-N-метилтрансферазы 2A ( KMT2A , также известный как MLL ) отображается на 11q23 и транскрибируется с центромеры на теломер.Он кодирует коактиватор транскрипции с множеством функциональных мотивов и доменов, среди них мотив связывания менина на аминоконце, ДНК-связывающие АТ-крючки, богатый цистеином домен CXXC, мотивы пальца гомеодомена растений, бромодомен, домен трансактивации и SET домен на карбоксильном конце, ответственный за активность гистона h4 лизин 4 (h4K4) метилтрансферазы (292–297). KMT2A , как известно, рекомбинирует более чем с 100 различными партнерами при гематологических злокачественных новообразованиях и солидных опухолях, причем большинство слияний кодирует химерные белки (12).Все химерные белки KMT2A сохраняют мотив, связывающий менин, ДНК-связывающие крючки AT и домен CXXC, что указывает на их важность для трансформации потенциала гибридных белков (282, 298-300).

Были обнаружены слияния KMT2A с тремя генами - фактором обмена нуклеотидов гуанина 12 ( ARHGEF12 ), протоонкогеном лимфомы линии Casitas ( CBL ) и нейтрализатором декапирующего фермента () - DCPS . возникают в результате интерстициальных делеций при различных гематологических злокачественных новообразованиях (Таблица I) (147, 282, 298-305).

Слияние KMT2A-ARHGEF12 вызывается делецией 2Mbp, протягивающейся от области кластера основной точки разрыва KMT2A , который простирается от экзона 7 до экзона 13, до интрона 11 или 13 ARHGEF12 (Рисунок 3) ( 299-301, 304, 305). Результатом является внутрикадровый химерный транскрипт KMT2A-ARHGEF12 , который дает белок, состоящий из аминоконца KMT2A и карбоксильного конца ARHGEF12 (299-301, 304, 305). На данный момент зарегистрировано семь случаев слияния KMT2A-ARHGEF12 : три AML, три B-ALL и одна B-клеточная лимфома высокой степени (147, 299-305).На рисунке 3 вкратце представлены наши результаты по идентификации слитого гена KMT2A-ARHGEF12 , генерируемого терапевтически индуцированной интерстициальной делецией в поддиапазоне 11q23.3 у ребенка, лечившегося от острого миелоидного лейкоза (301). aCGH обнаруживает делецию, которая начинается в гене KMT2A и заканчивается в гене ARHGEF12 (рис. 3A). Удаление также подтверждается FISH (рис. 3B). Наконец, молекулярные методологии (геномная ПЦР и секвенирование по Сэнгеру амплифицированных фрагментов ПЦР) показывают, что интронная последовательность KMT2A сливается с интронной последовательностью ARHGEF12 , образуя химерный ген KMT2A-ARHGEF12 (рис. 3C).

Рисунок 3.

Идентификация слитого гена KMT2A-ARHGEF12, генерируемого интерстициальной делецией в поддиапазоне 11q23.3. (A) Сравнительная гибридизация генома с помощью массивов обнаруживает делецию, которая начинается в гене KMT2A и заканчивается в гене ARHGEF12. (B) Флуоресцентная гибридизация in situ подтверждает делецию между генами KMT2A и ARHGEF12. Зеленый и красный зонды гибридизуются на нормальной хромосоме 11. Только красные зонды гибридизуются на del (11), что указывает на удаленную область (зеленые сигналы отсутствуют).(C) Исследования с использованием молекулярных методологий (геномная ПЦР и секвенирование по Сэнгеру амплифицированных фрагментов ПЦР) показывают, что интронная последовательность KMT2A сливается с интронной последовательностью ARHGEF12, генерируя химерный ген KMT2A-ARHGEF12. Данные и рисунок взяты из ссылки 305.

Слияние KMT2A-CBL генерируется делецией 800 т.п.н., начинающейся в пределах KMT2A и заканчивающейся геном CBL (282, 298-300). Это дает начало химерному транскрипту KMT2A-CBL в рамке считывания, который транслируется в химерный белок.До настоящего времени слияние KMT2A-CBL было описано в двух AML и одном ALL T-Lineage (282, 298-300).

Mayer et al. (306) описал пациента с ОМЛ с del (11) (q23) в диагностическом кариотипе. Подробное исследование показало, что лейкозные клетки несли интерстициальную делецию 7,8 Мбп, которая сливала геномную последовательность из 8-го интрона KMT2A с межгенной последовательностью 7,2 т.п.н. выше гена DCPS . DCPS карты на 11q24.2, на расстоянии 10 т.п.н. дистальнее TIRAP , и транскрибируется, как и KMT2A , от центромеры к теломере (306). На уровне транскрипции делеция приводит к слиянию в рамке считывания экзона 8 из KMT2A с экзоном 2 гена DCPS (306).

Ген R1 бокса вилки ( FOXR1 ) отображается на 11q23.3 (chr11: 118 971 761-119 018 638), транскрибируется с центромеры на теломер и кодирует члена семейства факторов транскрипции бокса вилки (FOX), которые являются экспрессируется в яичках, преимущественно в сперматогониях и мейотических сперматоцитах (307, 308).Santo et al. (309) идентифицировал интерстициальные микроделеции, активирующие ген FOXR1 в трех нейробластомах. В двух из них делеция 500 т.п.н. между интроном 1 KMT2A выше гена FOXR1 привела к химерному транскрипту KMT2A-FOXR1 , в котором вся кодирующая область FOXR1 была слита с экзоном 1 KMT2A. . В третьей нейробластоме делеция 1.9 Mbp в пределах 11q23.3, начинающаяся в каталитической субъединице 2 ацетилгидролазы 1b фактора активации тромбоцитов ( PAFAh2B2 ) и заканчивающаяся непосредственно перед FOXR1 , привела к образованию двух PAFAh2B-FOXR1 химерных транскриптов. при этом вся кодирующая область FOXR1 была слита с экзоном 2 PAFAh2B .Таким образом, как KMT 2A-FOXR1 , так и PAFAh2B-FOXR1 приводили к экспрессии FOXR1 (309).

Хромосома 19

В 2014 году было обнаружено, что субмикроскопическая делеция размером 400 т.п.н. в 19p13.12 сливает ген B1 члена семейства белков теплового шока (Hsp40) DnaJ ( DNAJB1 ) с протеинкиназой цАМФ-активированной каталитической субъединицей альфа (PRKACA ) во всех пятнадцати исследованных случаях фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы, редкого рака печени (310).И DNAJB1 , и PRKACA транскрибируются с центромеры на теломер. Хотя точки разрыва в исследованных случаях были разными, каждая делеция начиналась либо в интроне 1, либо в экзоне 2 DNAJB1 и заканчивалась в интроне 1 PRKACA. Таким образом, полученный химерный транскрипт DNAJB1-PRKACA содержал первый экзон DNAJB1 и экзоны 2-10 из PRKACA (310). Корреляция между образованием слитого гена DNAJB1-PRKACA и фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномой была быстро подтверждена другими группами (311-316).Недавно сообщалось, что тот же гибридный ген рецидивирует также во внутрипротоковых онкоцитарных папиллярных новообразованиях поджелудочной железы и желчных протоков, кистозных предшественниках инвазивной карциномы (317, 318).

Ген DNAJB1 кодирует члена семейства белков теплового шока 40 (HSP40), который взаимодействует с HSP70 и участвует во многих клеточных процессах, таких как рефолдинг, взаимодействие и транспорт белков (319, 320). PRKACA кодирует одну из каталитических субъединиц протеинкиназы A (321, 322).Ген DNAJB1-PRKACA кодирует химерную протеинкиназу с онкогенным потенциалом (310, 315, 323, 324). Как первый экзон DNAJB1 , так и киназный домен PRKACA были необходимы для туморогенеза (324).

Хромосома 21

В 2005 г. Tomlins et al. (325) сообщил о рекуррентном слиянии транскрипта трансмембранной сериновой протеазы 2 ( TMPRSS2 ) с геном, специфичным для трансформации E26 (ETS) ( ERG ), что привело к сильной сверхэкспрессии ERG при раке простаты.Транскрипт слияния TMPRSS2-ERG был быстро подтвержден другими группами, и было обнаружено, что он присутствует по крайней мере в 40% случаев рака простаты (см. Ниже) и 20% случаев интраэпителиальной неоплазии предстательной железы высокой степени (326-331). Ген TPPRSS2 отображается на 21q22.3, транскрибируется с теломеры на центромеру и кодирует трансмембранную сериновую протеазу типа II (332–334), которая при раке простаты регулируется андрогеном (335, 336). Ген ERG картируется на центромере 21q22.2, 3,1 Mbp (проксимально) с TMPRSS2 .Он транскрибируется от теломер к центромере и кодирует члена семейства транскрипционных факторов ETS (337-339).

Анализ FISH и aCGH показывает, что гибридный ген TMPRSS2-ERG генерируется интерстициальной делецией примерно 3,0 Мбит / с, которая начинается в ERG и заканчивается в TMPRSS2 , путем транслокации между двумя хромосомами 21 или микроделецией и одновременным транслокация (326, 327, 329-331, 340-344). Примерно от 40% до 60% слитых генов TMPRSS2-ERG у пациентов с раком простаты генерируются делециями (345, 346).Более того, пациенты с раком простаты, опухолевые клетки которых имеют слияние TMPRSS2-ERG , происходящее в результате делеции, по-видимому, имеют худший прогноз, чем пациенты со слиянием в результате транслокации (346, 347). Область 3 Mbp между ERG и TMPRSS2 содержит множество генов, которые участвуют в развитии рака и могут функционировать как гены-супрессоры опухоли. Тот факт, что интерстициальная делеция, которая генерирует гибридный ген TMPRSS2-ERG , одновременно приводит к гаплонедостаточности для этих генов, может объяснить клиническую разницу.В модели на мышах Linn et al. (348) показали, что только у мышей, лишенных интерстициальной области, развивалась аденокарцинома простаты, отмеченная плохой дифференцировкой и переходом от эпителия к мезенхиме.

Хромосома X / Y

Гены цитокинового рецепторного фактора 2 ( CRLF2 , также известного как TSLPR ) и члена семейства рецепторов P2Y 8 ( P2RY8 ) отображаются в псевдоавтосомных областях Xp22.2.33 и Yp11. , транскрибируются от центромеры к теломерам и разделены геномной областью 250 т.п.н. (349-353). CRLF2 кодирует рецептор стромального лимфопротеина тимуса (TSLP) (349-352). CRLF2 вместе с рецептором интерлейкина 7 (IL7R) и TSLP образуют комплекс TSLPR, который способен активировать несколько путей передачи сигналов, в том числе путь JAK / STAT и путь киназы PI-3 (354-356).

P2RY8 кодирует члена семейства рецепторов, связанных с G-белком (357-359). Белок P2RY8 вместе со своим лигандом S-геранилгеранил-L-глутатионом и ферментом гамма-глутамилтрансферазой-5, который метаболизирует S-геранилгеранил-L-глутатион до формы, не активирующей рецептор P2RY8, способствуют удержанию B- клетки в зародышевых центрах (357-359).

В 2009 г. две группы сообщили, что в B-предшественнике ALL интерстициальная делеция размером 300 т.п.н. в псевдоавтосомной области Xp22.33 / Yp11.2 сопоставляет первый некодирующий экзон P2RY8 с кодирующей областью CRLF2 , что приводит к сверхэкспрессия CRLF2 (360, 361). Слияние P2RY8-CRLF2 было обнаружено у 5-7% пациентов с B-предшественником ALL, но более чем у 50% пациентов с B-ALL с синдромом Дауна (360-365). Слияние P2RY8-CRLF2 может быть как ранним, так и явно вторичным геномным событием в развитии B-ALL, делая его роль в лейкемогенезе еще более интригующей (363, 366, 367).

Заключение

Хотя может показаться более вероятным, что гены слияния или активированные онкогены в основном вызваны сбалансированными геномными перестройками, и хотя ранняя история обнаружения генов слияния при раке, очевидно, подтверждает эту точку зрения, мы показываем здесь, что интерстициальные делеции хромосом не являются необычный механизм образования похожих генов слияния. Большинство из этих делеций ниже уровня обнаружения методологий разбивки хромосом и, следовательно, были обнаружены с использованием других методов, включая aCGH и высокопроизводительное секвенирование.Обнаруженные интерстициальные делеции / гены слияния не ограничиваются одной или только несколькими хромосомами или одним типом рака; вместо этого они были обнаружены почти во всем геноме и при различных новообразованиях. Их обнаружение значительно улучшило наше понимание туморогенеза и лейкемогенеза, и они все чаще используются для диагностики и классификации новообразований, прогнозирования и в качестве мишеней для молекулярной терапии. По мере того как анализируется все больше новообразований, тем более что высокопроизводительное секвенирование все чаще используется в лабораторных диагностических процедурах, вероятно, будет обнаружено еще больше таких интерстициальных делеций / генов слияния, что окажет значительное влияние как с клинической, так и с научной точки зрения.Однако проблема в этом контексте состоит в том, чтобы применять надлежащие меры проверки / фальсификации ко всем новым открытиям, которые будут сделаны, чтобы поле не было завалено данными сомнительной значимости.

Благодарности

Работа поддержана грантами Radiumhospitalets Legater.

Сноски

• Вклад авторов

  Оба автора (IP и SH) написали рукопись.

• Эта статья находится в свободном доступе в Интернете.