Биология рабочая тетрадь 9 класс козлова: ГДЗ рабочая тетрадь по биологии 9 класс Козлова Кучменко

ГДЗ по биологии для 9 класса на 5.fun

ГДЗ по биологии для 9 класса на 5.fun

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь

  • Авторы:
    Т.А. Козлова, В.С. Кучменко

  • Издательство:

    Вентана-граф 2016

• • Биология 9 класс
    Сфера жизни

  • Авторы:
    С. Г. Мамонтов, В.Б. Захаров, И.Б. Агафонова, Н.И. Сонин

  • Издательство:

    Дрофа 2016

• • Биология 9 класс
    Живой организм

  • Авторы:
    Сапин М.Р., Сонин Н.И.

  • Издательство:

    Дрофа 2014

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    В. В. Пасечник, А.А. Каменский, Е.А. Криксунов

  • Издательство:

    Дрофа

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    И. Н. Пономарева, О. А. Корнилова, Н. М. Чернова

  • Издательство:

    Вентана-граф 2016

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    Т. М. Ефимова, А. О. Шубин, Л. Н. Сухорукова

  • Издательство:

    Мнемозина 2010

• • Биология 9 класс
    Сферы

  • Авторы:
    Л.Н. Сухорукова, В.С. Кучменко

  • Издательство:

    Просвещение 2011

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь Линия жизни

  • Авторы:
    В. В. Пасечник, Г.Г. Швецов

  • Издательство:

    Просвещение 2016

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    А.Г. Драгомилов, Р.Д. Маш

  • Издательство:

    Вентана-граф 2015

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь ОВЗ Для обучающихся с интеллектуальными нарушениями

  • Авторы:
    Е. Н. Соломина, Т. В. Шевырева

  • Издательство:

    Просвещение 2015

• • Биология 9 класс
    Практические работы

  • Авторы:
    Мащенко М.В., Борисов О.Л., Антипенко А.А.

  • Издательство:

    Аверсэв 2015

• • Биология 9 класс
    Линия жизни

  • Авторы:
    Пасечник В. В., Каменский А.А., Швецов Г.Г.

  • Издательство:

    Просвещение 2014

• • Биология 9 класс
    Школа 2100

  • Авторы:
    Вахрушев А.А., Бурский О.В., Раутиан А.С., Родионова Е.И.

  • Издательство:

    Баласс 2016

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    Теремов А. В., Петросова Р.А., Никишов А.И.

  • Издательство:

    Владос 2017

• • Биология 9 класс
    Контрольно-измерительные материалы (КИМ)

  • Автор:
    Богданов Н.А.

  • Издательство:

    ВАКО 2017

• • Биология 9 класс
    Тетрадь-практикум Сферы

  • Авторы:
    Сухорукова Л. Н., Кучменко В.С., Власова Е.А.

  • Издательство:

    Просвещение 2017

• • Биология 9 класс
    Тетрадь-экзаменатор Сферы

  • Авторы:
    Сухорукова Л.Н., Кучменко В.С., Власова Е.А.

  • Издательство:

    Просвещение 2017

• • Биология 9 класс
    Тетрадь-тренажёр Сферы

  • Авторы:
    Сухорукова Л. Н., Кучменко В.С., Матюшенко Е.Е.

  • Издательство:

    Просвещение 2016

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь Алгоритм успеха

  • Авторы:
    Пономарева И.Н., Панина Г.Н., Корнилова О.А.

  • Издательство:

    Вентана-граф 2018

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь Алгоритм успеха

  • Авторы:
    Маш Р. Д., Драгомилов А.Г.

  • Издательство:

    Вентана-граф 2016

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь Алгоритм успеха

  • Автор:
    Сухова Т.С.

  • Издательство:

    Вентана-граф 2016

• • Биология 9 класс
    Тетрадь для лабораторных и практических работ Живой организм

  • Авторы:
    Сысолятина Н. Б., Сычева Л.В., Сонин Н.И.

  • Издательство:

    Дрофа 2017

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь

  • Авторы:
    Пасечник В.В., Швецов Г.Г.

  • Издательство:

    Дрофа 2019

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь Сфера жизни

  • Авторы:
    Цибулевский А. Ю., Захаров В.Б., Сонин Н.И.

  • Издательство:

    Дрофа 2015-2017

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь Живой организм

  • Авторы:
    Н.И. Сонин, И.Б. Агафонова

  • Издательство:

    Дрофа 2019

• • Биология 9 класс
    Живая природа

  • Авторы:
    Сухова Т. С., Сарычева Н.Ю., Шаталова С.П.

  • Издательство:

    Вентана-граф 2019

• • Биология 9 класс
    Лабораторные работы

  • Автор:
    Амахина Ю.В.

  • Издательство:

    Русское слово 2019

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    Данилов С. Б., Романова Н.И., Владимирская А.И.

  • Издательство:

    Русское слово 2019

• • Биология 9 класс
    Лабораторные и практические работы

  • Автор:
    Лисов Н.Д.

  • Издательство:

    Аверсэв 2015

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь

  • Авторы:
    Никишов А. И., Богданов Н.А.

  • Издательство:

    Владос 2014

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    Сивоглазов В.И., Каменский А.А., Касперская Е.К., Габриелян О.С.

  • Издательство:

    Просвещение 2019

• • Биология 9 класс
    Линейный курс

  • Авторы:
    Колесов Д. В., Маш Р.Д., Беляев И.Н.

  • Издательство:

    Дрофа 2020

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    Асанов Н.Г., Соловьева А.Р., Ибраимова Б.Т.

  • Издательство:

    Атамұра 2019

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    Борисов О. Л., Антипенко А.А., Рогожников О.Н.

  • Издательство:

    Народная асвета 2019

• • Биология 9 класс

  • Авторы:
    В.Б. Захаров, В.И. Сивоглазов, С.Г. Мамонтов, И.Б. Агафонов

  • Издательство:

    Дрофа 2020

• • Биология 9 класс
    Рабочая тетрадь

  • Автор:
    Н. Ф. Бодрова

  • Издательство:

    М-книга 2019

Часто ищут

• • География 9 класс

  • Авторы:
    В.П. Дронов, И.И. Баринова, В.Я. Ром, А.А. Лобжанидзе

  • Издательство:

    Дрофа 2015

• • Геометрия 9 класс

  • Автор:
    А. В. Погорелов

  • Издательство:

    Просвещение 2015

• • Алгебра 9 класс
    Рабочая тетрадь

  • Авторы:
    Ю.М. Колягин, Ю.В. Сидоров, М.В. Ткачева, Н.Е. Фёдорова, М.И Шабунин

  • Издательство:

    Просвещение 2016

• • Английский язык 9 класс
    Forward

  • Авторы:
    Вербицкая М. В., Маккинли С., Хастингс Б., Миндрул О.С., Твердохлебова И.П.

  • Издательство:

    Вентана-граф 2016

• • Химия 9 класс
    Сборник задач и упражнений

  • Автор:
    Хомченко И.Г.

  • Издательство:

    Новая волна 2009

• • Русский язык 9 класс

  • Авторы:
    Тростенцова Л. А., Ладыженская Т.А., Дайнекина А.Д., Александрова О.М.

  • Издательство:

    Просвещение 2015

• • Алгебра 9 класс
    Задачник Базовый уровень

  • Авторы:
    Мордкович А.Г., Семенов П.В.

  • Издательство:

    Мнемозина 2015-2019

• • Английский язык 9 класс
    Рабочая тетрадь Spotlight

  • Авторы:
    В. Эванс, Д. Дули, О. Подоляко, Ю.Е. Ваулина

  • Издательство:

    Просвещение 2016

• • Геометрия 9 класс

  • Авторы:
    Л.С. Атанасян, В.Ф. Бутузов, С.Б. Кадомцев, Э.Г. Позняк, И.И. Юдин

  • Издательство:

    Просвещение

Печатная тетрадь по биологии. Рабочая тетрадь по биологии

Биология 9 класс

Рабочая тетрадь

Пасечник, Швецов

Биология
окружает человека повсюду, да и сам он является частью сложного биологического процесса. Это и придется осваивать подросткам в течении этого учебного года. С возникающими проблемами будет справляться намного проще, если под рукой есть решебник к учебнику «Биология 9 класс Рабочая тетрадь Пасечник, Швецов Дрофа»
.

Что можно найти в сборнике

В этом издании содержится более двухсот номеров, которые сопровождаются тренировочными заданиями. Так как к каждому из них приведены обширные ответы, то проблем с проверкой д/з просто не возникнет. Кроме того, ГДЗ по биологии 9 класс Пасечник
может помочь укрепить уровень знаний по предмету.

Стоит ли им пользоваться

Трудности в учебе просто неизбежны, поэтому учащимся предстоит очень постараться, чтобы получать хорошие оценки. Однако не стоит и запускать пробелы в познаниях, так как в итоге это может привести к плачевным результатам:

• низкие показатели обучения по дисциплине;
• проваленные контрольные работы;
• испорченный аттестат.

Во многом учащимся может помочь решебник к учебнику «Биология 9 класс Рабочая тетрадь Пасечник»
, которым можно воспользоваться онлайн, ведь в нем содержаться все необходимые разъяснения.

Данное пособие полностью соответствует федеральному государственному образовательному стандарту (второго поколения).
Рабочую тетрадь следует использовать как часть учебно-методического комплекта серии «Линия жизни» для 5 класса под редакцией В. В. Пасечника. Данное пособие предназначено для достижения планируемых образовательных результатов по биологии в соответствии с требованиями федерального государственного образовательного стандарта основного общего образования.
Структура рабочей тетради соответствует тематической структуре учебника «Биология. 5-6 классы. Линия жизни». Особое внимание уделено заданиям, помогающим пятиклассникам подготовиться к ВПР. Эти задания в тетради отмечены специальным значком — Задание ВПР. Они направлены на формирование у учащихся практических умений по распознаванию биологических объектов, нахождению сходства и различий между ними, анализу биологической информации, ее преобразованию из одного вида в другой, решению задач, проведению наблюдений и лабораторных работ, формулировке выводов.
Для текущей проверки уровня усвоения знаний в пособии после каждой темы имеются тестовые задания.
Пособие предназначено для самостоятельной работы обучающихся на уроках и для организации домашних заданий.

Тетрадь для лабораторных работ и самостоятельных наблюдении рекомендуется для учащихся в качестве дополнения к учебнику Сонина Н.И., Захарова В.Б. «Биология, Многообразие живых организмов, Животные, 8 класс». Учебник соответствует Федеральному государственному образовательному стандарту основного общею образования. Данная тетрадь входит в состав учебно-методического комплекса «Живой организм».

Скачать и читать Биология, Тетрадь для лабораторных работ и самостоятельных наблюдений к учебнику Сонина Н.И., Захарова В.Б. «Биология, Многообразие живых организмов, Животные, 8 класс», Липатникова В.А., 2016

Рабочая тетрадь разработана к учебнику «Биология» для учащихся 9 класса (авторы: И.Н. Пономарева, О.А Корнилова, Н.М. Чернова). Предлагаемые в ней задания, имеющие различный познавательно-обучающий характер, соответствуют названным разделам и параграфам учебника. Они позволят учителю организовать дифференцированную практическую работу девятиклассников, а ученикам — приобрести качественные знания по общей биологии.
Соответствует федеральному компоненту государственных образовательных стандартов основного общего образования (2004 г.).

Скачать и читать Биология, Рабочая тетрадь, 9 класс, Козлова Т.А., Кучменко В.С., 2013

Рабочая тетрадь отвечает требованиям ФГОС ООО и соответствует учебнику Л. Н. Сухоруковой, B.С. Кучменко, И.Я. Колесниковой «Биология. Живой организм. 5-6 классы» (изд-во «Просвещение»). Она состоит из двух частей — собственно рабочей тетради и тетради для лабораторных работ.
Рабочая тетрадь содержит различные задания для усвоения и закрепления знаний, в том числе в тестовой форме, аналогичные заданиям ГИА. На каждом развороте отведено место для дополнительных заданий.
Тетрадь для лабораторных работ содержит алгоритмы выполнения работ, предусмотренных авторской программой.
Тетрадь адресована учащимся 5 классов и учителям биологии.

Скачать и читать Биология, 5 класс, Рабочая тетрадь, Задорожный К.Н., 2016

Тетрадь является приложением к учебнику В. В. Латюшина, В. А. Шапкина «Биология. Животные. 7 класс*. Учебник соответствует Федеральному государственному образовательному стандарту основного общего образования. Помимо тетради в состав УМК входят электронная форма учебника и методическое пособие.
В тетрадь включены различные репродуктивные и творческие вопросы и задания, в том числе в виде познавательных задач, таблиц, схем, рисунков и кроссвордов.
Задания в тетради соответствуют содержанию разделов учебника и предназначены для самостоятельных работ учащихся с целью лучшего усвоения, систематизации и закрепления знаний, полученных при чтении учебника.
В тетрадь включены тестовые задания, которые помогут ученикам подготовиться к успешной сдаче ЕГЭ и ОГЭ.
Специальными знаками отмечены задания, направленные на формирование метапредметных умений (планировать деятельность, сравнивать, классифицировать, приводить доказательства и др. ) и личностных качеств учащихся.

Рабочая программа по биологии 9 класс Пояснительная записка (Пономарева, Корнилова, Чернова)

Краткое описание документа:

Пояснительная записка

Рабочая программа составлена с учетом Федерального Государственного стандарта, программы по биологии авторов  И.Н. Пономарева, Н.М. Чернова (Природоведение. Биология. Экология : 5 – 11 кл.: программы. —  М.: Вентана- Граф, 2010. – 176 с.).  

Рабочая программа ориентирована на использование учебника: Пономарева И.Н.  Биология:  9 класс: Учебник для учащихся    общеобразовательных учреждений / И.Н. Пономарева, О.А. Корнилова, Н.М. Чернова;  под ред. проф. И.Н. Пономаревой. – 4-е изд., испр. – М.: Вентана – Граф, 2010. – 240 с. : ил.

            Программа предназначена для изучения предмета «биология» в девятых классах общеобразовательных школ и рассчитана на 2 ч классных занятий в неделю.

УМК:

1)      Учебник по биологии — Пономарева И. Н.  Биология:  9 класс: Учебник для учащихся    общеобразовательных учреждений / И.Н. Пономарева, О.А. Корнилова, Н.М. Чернова;  под ред. проф. И.Н. Пономаревой. – 4-е изд., испр. – М.: Вентана – Граф, 2010. – 240 с. : ил.

2)      Рабочая тетрадь – Козлова Т. А. Биология : 9 класс : рабочая тетрадь для учащихся общеобразовательных организаций / Т.А. Козлова, В.С. Кучменко. – 2-е изд., испр. – М. : Вентана-Граф, 2014. – 112 с.

3)      КИМ Биология 9 класс – контрольно-измерительные материалы. Биология. 9 класс / Сост. И. Р. Григорян. – 2-е изд., перераб. – М.: ВАКО, 2013. – 112 с. – (Контрольно-измерительные маткриалы).

4)      Поурочные разработки – Пепеляева О.А., Сунцова И.В. Универсальные поурочные разработки по общей биологии: 9 класс. – М.: ВАКО, 2011. – 464 с. – (В помощь школьному учителю).

Цели изучения биологии

Изучение предмета «Биология» в 9 классе направлено на осознание учащимися материала:

ü  о живой природе и присущих ей закономерностях;

ü  о строении, жизнедеятельности и средообразующей  роли живых организмов;

ü  о человеке, как биосоциальном существе;

ü  об особенностях строения и жизнедеятельности организма человека для самопознания и самосохранения здоровья;

ü  о роли биологической науки в практической деятельности людей;

ü  о методах познания живой природы.

На научение:

ü  применять биологические знания для объяснения процессов и явлений живой природы,  жизнедеятельности собственного организма;

ü  использовать информацию о  современных достижениях в области биологии и экологии, факторах здоровья и риска;

ü  работать  с биологическими приборами, инструментами, справочниками;

ü  проводить наблюдения за  биологическими объектами и состоянием собственного организма,  биологические эксперименты.

Биология. 9 класс. Рабочая тетрадь — ОТП «Litamarket»

Соблюдение Вашей конфиденциальности важно для нас. По этой причине, мы разработали Политику Конфиденциальности, которая описывает, как мы используем и храним Вашу информацию.
Пожалуйста, ознакомьтесь с нашими правилами соблюдения конфиденциальности и сообщите нам, если у вас возникнут какие-либо вопросы.

Сбор и использование персональной информации

Под персональной информацией понимаются данные, которые могут быть использованы для идентификации определенного лица либо связи с ним.
От вас может быть запрошено предоставление вашей персональной информации в любой момент, когда вы связываетесь с нами.
Ниже приведены некоторые примеры типов персональной информации, которую мы можем собирать, и как мы можем использовать такую информацию.

Какую персональную информацию мы собираем:

• Когда вы оставляете заявку на сайте, мы можем собирать различную информацию, включая ваши имя, номер телефона, адрес электронной почты и т.д.

Как мы используем вашу персональную информацию:

• Собираемая нами персональная информация позволяет нам связываться с вами и сообщать об уникальных предложениях, акциях и других мероприятиях и ближайших событиях.
• Время от времени, мы можем использовать вашу персональную информацию для отправки важных уведомлений и сообщений.
• Мы также можем использовать персональную информацию для внутренних целей, таких как проведения аудита, анализа данных и различных исследований в целях улучшения услуг предоставляемых нами и предоставления Вам рекомендаций относительно наших услуг.
• Если вы принимаете участие в розыгрыше призов, конкурсе или сходном стимулирующем мероприятии, мы можем использовать предоставляемую вами информацию для управления такими программами.

Раскрытие информации третьим лицам

Мы не раскрываем полученную от Вас информацию третьим лицам.

Исключения:

• В случае если необходимо — в соответствии с законом, судебным порядком, в судебном разбирательстве, и/или на основании публичных запросов или запросов от государственных органов на территории РФ — раскрыть вашу персональную информацию. Мы также можем раскрывать информацию о вас если мы определим, что такое раскрытие необходимо или уместно в целях безопасности, поддержания правопорядка, или иных общественно важных случаях.
• В случае реорганизации, слияния или продажи мы можем передать собираемую нами персональную информацию соответствующему третьему лицу – правопреемнику.

Защита персональной информации

Мы предпринимаем меры предосторожности — включая административные, технические и физические — для защиты вашей персональной информации от утраты, кражи, и недобросовестного использования, а также от несанкционированного доступа, раскрытия, изменения и уничтожения.

Соблюдение вашей конфиденциальности на уровне компании

Для того чтобы убедиться, что ваша персональная информация находится в безопасности, мы доводим нормы соблюдения конфиденциальности и безопасности до наших сотрудников, и строго следим за исполнением мер соблюдения конфиденциальности.

▶▷▶▷ гдз по биологии 9 класс козлов рабочая тетрадь

▶▷▶▷ гдз по биологии 9 класс козлов рабочая тетрадь

гдз по биологии 9 класс козлов рабочая тетрадь — Yahoo Search Results Yahoo Web Search Sign in Mail Go to Mail» data-nosubject=»[No Subject]» data-timestamp=’short’ Help Account Info Yahoo Home Settings Home News Mail Finance Tumblr Weather Sports Messenger Settings Want more to discover? Make Yahoo Your Home Page See breaking news more every time you open your browser Add it now No Thanks Yahoo Search query Web Images Video News Local Answers Shopping Recipes Sports Finance Dictionary More Anytime Past day Past week Past month Anytime Get beautiful photos on every new browser window Download ГДЗ рабочая тетрадь по биологии 9 класс Козлова Кучменко botanamnet › … › 9 класс › Биология ГДЗ / Решебники / 9 класс / Биология / ГДЗ рабочая тетрадь по биологии 9 класс Козлова Кучменко Авторы: Козлова ТА, Кучменко ВС ГДЗ по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко gdz-putinainfo/ 9 -klass/biologiya- 9 /gdz-po Cached ГДЗ по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко ГДЗ готовые домашние задания рабочей тетради по Биологии 9 класс Козлова Кучменко ФГОС от Путина ГДЗ к рабочей тетради по биологии 9 класс Козлова, Кучменко megareshebaru/publ/reshebnik/biologii/otvety_k Cached / рабочая тетрадь Козлова Решебник к рабочей тетради по биологии 9 класс Козлова авторы: ТА Козлова , ВС Кучменко ГДЗ за 9 класс решебники и рабочие тетради botanamnet › Решебники ГДЗ рабочая тетрадь по биологии 9 класс Козлова Кучменко ГДЗ сборник задач по физике 7- 9 класс Лукашик Иванова 2015-2016 Учебник Биология 9 класс ТА Козлова, ВС Кучменко 2013 vklasseonline › … › Биология Рабочая тетрадь по биологии в 9 классе Каждый ученик может найти на нашем интернет-ресурсе учебник Биология 9 класс ТА Козлова, ВС Кучменко Рабочая тетрадь 2013 года ГДЗ решебник по биологии 9 класс рабочая тетрадь Сонин Мамонтова gdzputinaco › 9 класс › Биология ГДЗ решебник по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко 2017 Решебники от Путина онлайн ГДЗ от Путина 7 класс биология gdz-putinainfo/7-klass/biologiya-7 Cached ГДЗ по биологии 7 класс рабочая тетрадь Преображенская ГДЗ по биологии 7 класс рабочая Скачать решебник по биологии 9 класс рабочая тетрадь кучменко storifycom/welesocpo/skachat-reshebnik-po Cached гдз по биологии 9 класс рабочая тетрадь пономарева панина корнилова гдз по экологии 9 класс кучменко громова гдз по биологии рабочая тетрадь 11 класс козлова гдз география 9 класс козлов Решебник и ГДЗ 9 класс — gdzputinanet gdzputinanet/ 9 -klass Cached Английский язык Рабочая тетрадь с контрольными работами Кауфман КИ 9 класс Английский язык Рабочая тетрадь Комарова ЮА 9 класс Рабочая тетрадь по биологии 9 класс козлова кучменко параграф storifycom/somorase/rabochaya-tetrad-po Cached гдз по биологии 9 класс рабочая тетрадь козлова кучменко онлайн гдз по биологий 9 класс кучменко гдз география 9 класс козлов гдз по биологии 10 класс рабочая тетрадь козлова пономарева Promotional Results For You Free Download | Mozilla Firefox ® Web Browser wwwmozillaorg Download Firefox — the faster, smarter, easier way to browse the web and all of Yahoo 1 2 3 4 5 Next 19,300 results Settings Help Suggestions Privacy (Updated) Terms (Updated) Advertise About ads About this page Powered by Bing™

• что страницы нет по нашей вине
• что страницы нет по нашей вине
• что страницы нет по нашей вине

что страницы нет по нашей вине

что страницы нет по нашей вине

• Кучменко ВС ГДЗ по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко gdz-putinainfo/ 9 -klass/biologiya- 9 /gdz-po Cached ГДЗ по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко ГДЗ готовые домашние задания рабочей тетради по Биологии 9 класс Козлова Кучменко ФГОС от Путина ГДЗ к рабочей тетради по биологии 9 класс Козлова
• Кучменко ВС ГДЗ по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко gdz-putinainfo/ 9 -klass/biologiya- 9 /gdz-po Cached ГДЗ по биологии 9 класс рабочая тетрадь Козлова Кучменко ГДЗ готовые домашние задания рабочей тетради по Биологии 9 класс Козлова Кучменко ФГОС от Путина ГДЗ к рабочей тетради по биологии 9 класс Козлова
• easier way to browse the web and all of Yahoo 1 2 3 4 5 Next 19

404 Найти Ошибка 404 Нет такой страницы Если вы считаете, что страницы нет по нашей вине, напишите нам Маркет — смартфоны Huawei Автору — советы автомобилистам Недвижимость — динамика цен — 2018 Такси — поможем вызвать машину Работа — бригадир Трекер — организуйте работу Деньги — поискать штрафы ГИБДД Компания About © Яндекс «static»:»22036″

опухолевидных органов млекопитающих.

1. Роль опухолевидных нормальных органов и атипичных опухолевых органов в эволюции развития (карцино-эво-дево) | Инфекционные агенты и рак

4.

Айелло Н.М., Стангер Б.З.Отголоски эмбриона: использование инструментария биологии развития для изучения рака. Dis Model Mech. 2016;9:105–14.

КАС
пабмед
ПабМед Центральный

Google Scholar

17.

Козлов А.П. Возможная эволюционная роль опухолей в возникновении новых типов клеток. Мед Гипотезы. 2010;74:177–85.

КАС
пабмед

Google Scholar

21.

Козлов А.П. Эволюция за счет неофункционализации опухолей: опухоли как фактор прогрессивной эволюции. Санкт-Петербург, Россия: Издательство Политехнического университета Петра Великого; 2016.

Google Scholar

28.

Холтан С.Г., Кридон Д.Дж., Халуска П., Маркович С.Н. Рак и беременность: параллели в росте, инвазии и иммуномодуляции и последствия для терапевтических агентов рака. Клиника Мэйо Proc. 2009; 84: 985–1000.

КАС

Google Scholar

32.

Оно С. Эволюция путем дупликации генов. Нью-Йорк: Спрингер; 1970.

Google Scholar

36.

Fant M, Farina A, Nagaraja R, Schlessinger D. PLAC1 (Placenta-specific 1): новый Х-сцепленный ген, играющий роль в репродуктивной и онкологической биологии. Пренат Диагн. 2010;30:497–502.

КАС
пабмед
ПабМед Центральный

Google Scholar

47.

Браунштейн Г.Д., Вайтукайтис Дж.Л., Карбоне П.П., Росс Г.Т.Эктопическая продукция хорионического гонадотропина человека новообразованиями. Энн Интерн Мед. 1973; 78: 39–45.

КАС
пабмед

Google Scholar

51.

Нокс К., Бейкер Дж.С. Геномная эволюция плаценты с использованием кооптации, дупликации и дивергенции.Геном Res. 2008; 18: 695–705.

КАС
пабмед
ПабМед Центральный

Google Scholar

57.

Dirnhofer S, Hermann M, Hittmair A, Hoermann R, Kapelari K, Berger P. Экспрессия кластера генов хорионического гонадотропина человека- β в гипофизе человека и альтернативное использование экзона 1.J Clin Endocr Metab. 1996;81:4212–7.

КАС
пабмед

Google Scholar

69.

Oftedal OT, Dhouaily D. Эво-дево молочной железы. J Биол. неоплазия молочной железы. 2013;18:105–20.

ПабМед

Google Scholar

80.

Эвальд А.Дж., Бренот А., Дуонг М., Чан Б.С., Верб З.Коллективная эпителиальная миграция и клеточные перестройки управляют морфогенезом ветвления молочных желез. Ячейка Дев. 2008; 14: 570–81.

КАС
пабмед
ПабМед Центральный

Google Scholar

87.

Атабаи К., Шеппард Д., Верб З. Роль врожденной иммунной системы в ремоделировании молочной железы во время инволюции. J Биол. неоплазия молочной железы. 2007; 12:37–45.

ПабМед
ПабМед Центральный

Google Scholar

91.

Malhotra GK, Zhao X, Band H, Band V. Общие сигнальные пути в нормальных стволовых клетках и стволовых клетках рака молочной железы. Дж. Карциног. 2011;10:38.

ПабМед
ПабМед Центральный

Google Scholar

99.

Brisken C, O’Malley B. Действие гормонов в молочной железе. Колд Спринг Харб Перспект Биол. 2010;2:a003178.

КАС
пабмед
ПабМед Центральный

Google Scholar

103.

Альварес С., Папиа Т., Перес-Морено Э., Гахардо-Менесес П., Руис С., Риос М. и др. На мутации-основатели BRCA1 и BRCA2 приходится 78% зародышевых носителей среди семей с наследственным раком молочной железы в Чили. Онкотаргет. 2017; 8: 74233–43.

ПабМед
ПабМед Центральный

Google Scholar

114.

Дирстад С.В., Ян Ю., Фаулер А.М., Кольдиц Г.А. Риск рака молочной железы, связанный с доброкачественной опухолью молочной железы: систематический обзор и метаанализ. Лечение рака молочной железы. 2015; 149: 569–75.

КАС
пабмед

Google Scholar

138.

Напсо Т., Йонг Х.Э., Лопес-Телло Х., Сферрузи-Перри А.Н. Роль плацентарных гормонов в опосредовании материнской адаптации для поддержания беременности и лактации. Фронт Физиол. 2018;9:1091.

ПабМед
ПабМед Центральный

Google Scholar

150.

Loizidou MA, Cariolou MA, Neuhausen SL, Newbold RF, Bashiardes E, Marcou Y, et al. Генетическая изменчивость генов, взаимодействующих с BRCA1/2, и риск рака груди у кипрского населения. Лечение рака молочной железы. 2010; 121:147–56.

КАС
пабмед

Google Scholar

154.

Йебоа Э., Син А.В. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и рак предстательной железы у африканцев и африканцев в диаспоре. J West Afr Coll Surg. 2016;6:x–xviii.

КАС
пабмед
ПабМед Центральный

Google Scholar

157.

Schaefer EM, Marchionni L, Huang Z, Simons B, Blackman A, Yu W, et al.Индуцированные андрогенами программы роста и инвазии эпителия предстательной железы возникают в эмбриогенезе и активируются при раке. Онкоген. 2008; 27:7180–91.

Google Scholar

185.

Макашов А., Малов С.В., Козлов А.П. Экспрессия эволюционно новых эндогенных ретровирусов человека в опухолях. Устный доклад на II Международном форуме «Дни вирусологии» 2021—IV Российско-Китайский симпозиум по инфекционным болезням, Санкт-Петербург, 2021. https://www.influenza.spb.ru/conferences/4th-ru-cn-symposium-2021.

Клетки | Бесплатный полнотекстовый | Митохондрии в области здравоохранения и болезней

1. Введение

Митохондрии были признаны «электростанциями», которые обеспечивают более 90% АТФ, необходимого для клеточного метаболизма.Кроме того, они участвуют в других аспектах клеточного метаболизма и функции и участвуют в регуляции ионного гомеостаза, роста клеток, окислительно-восстановительного статуса, клеточной сигнализации и, таким образом, играют ключевую роль как в механизмах выживания, так и в механизмах гибели клеток. Благодаря своей центральной роли в жизни и смерти клеток, митохондрии также участвуют в патогенезе и прогрессировании многочисленных заболеваний человека, включая, среди прочего, рак, нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, диабет, черепно-мозговую травму и воспаление (рис. 1).Вовлечение митохондрий в эти заболевания объясняется ключевой ролью, которую органелла играет в последствиях событий, которые завершаются гибелью клеток посредством различных запрограммированных (апоптоз, некроптоз, пироптоз, ферроптоз и аутофагия) и незапрограммированных (некроз) механизмов гибели клеток. . Растущее количество данных о важной роли митохондрий в физиологических условиях и заболеваниях человека связано с увеличением числа биомедицинских исследований в области митохондриальных исследований.С 2010 г. количество публикаций, связанных с митохондриями, превысило число публикаций, посвященных другим органеллам, включая ядро, эндо(сарко)плазматический ретикулум и аппарат Гольджи [1]. Повышенное внимание к митохондриям в последние десятилетия стимулировало доклинические исследования на различных клеточных и животных моделях для выяснение митохондрий в качестве терапевтической мишени для лечения широкого спектра заболеваний человека. Большое количество доклинических исследований продемонстрировало положительное влияние различных фармакологических агентов, нацеленных на митохондриальные ионные каналы, цепь переноса электронов (ETC), окислительное фосфорилирование (OXPHOS), цикл трикарбоновых кислот (TCA), продукцию активных форм кислорода (ROS), проницаемость переходной поры, ДНК, целостность мембран и апоптотические белки, среди прочего (рис. 2).Однако, несмотря на увеличение числа клинических испытаний, проведенных в последние десятилетия, ни одно соединение, нацеленное на митохондрии, не было одобрено FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), которое могло бы быть клинически применимо. Неудачу клинических испытаний можно объяснить тем, что точные механизмы участия митохондрий в регуляции основных физиологических функций, а также их роль в клетке в патофизиологических условиях остаются неизвестными. Более того, механизмы взаимодействия между митохондриями и другими субклеточными компартментами и органеллами, такими как эндо(сарко)плазматический ретикулум, ядро ​​и лизосомы, еще предстоит выяснить. Отсутствие глубоких знаний о регуляторных механизмах митохондриального метаболизма и функции, а также о взаимодействии между факторами, которые превращают органеллу из игрока, способствующего выживанию, в участника, способствующего смерти, препятствует разработке новых митохондриально-направленных фармакологических и условно-патогенных препаратов. подходы к лечению заболеваний человека.

Чтобы еще больше улучшить наше понимание митохондрий, компания Cells организовала специальный выпуск под названием «Митохондрии в норме и при заболеваниях», чтобы осветить последние достижения в изучении метаболизма и функций митохондрий в физиологических и патологических условиях.В специальном выпуске опубликовано 24 статьи, в том числе 5 обзорных и 19 оригинальных статей, которые охватывают широкий спектр митохондриальных исследований.

2. Митохондрии в здоровье

Этот раздел редакции посвящен роли митохондрий в поддержании нормальной и здоровой физиологии. В рамках этой работы было опубликовано 13 статей (10 оригинальных исследований и 3 обзорных статьи), освещающих различные аспекты роли митохондрий в поддержании здоровья в организме. Эти исследования можно сгруппировать в следующие четыре раздела: (1) митохондриальный гомеостаз, (2) митохондриальный и клеточный метаболизм, (3) перекрестные помехи между митохондриями и другими субклеточными компартментами и (4) митохондриальные ионные каналы.В обзорных статьях подчеркивается (а) значение перекрестных взаимодействий митохондрий с белками цитоскелета, являющимися ключевыми в нормальной митохондриальной и клеточной физиологии, (б) регуляция митохондриальных генов в различных клеточных контекстах, а также важность новых аспектов митохондриальных транскриптов и регуляции генов для здоровья человека и болезни и (c) роль теломер и теломеразы в старении сердца. В целом, эти основополагающие статьи предоставляют широкий спектр новых и уникальных перспектив в нашем понимании роли митохондрий в здоровье и болезни.

Митохондриальный гомеостаз: Чтобы сохранить себя и клетку-хозяина, митохондрии должны поддерживать баланс между митохондриальной пролиферацией (биогенез) и деградацией (митофагия). Чтобы смягчить деградацию, митохондрии полагаются на внутренние стратегии поддержания качества. В этой работе Hur et al. [2] исследовали новую роль HtrA2/OMI, сериновой протеазы, в регуляции митохондриального гомеостаза во время фиброгенеза печени. Авторы показали, что сверхэкспрессия HtrA2/OMI приводит к антифиброзному эффекту благодаря CCl ₄ за счет усиления антиоксидантной активности митохондрий в гепатоцитах.В несвязанном исследовании, но с аналогичным акцентом на самосохранение митохондрий во время стресса из-за избытка Ca ²⁺ , Mishra et al. [3] сообщили об интригующем наблюдении, что циклоспорин А поддерживает буферную способность митохондрий Ca ²⁺ фосфат-зависимым образом в изолированных митохондриях кардиомиоцитов морской свинки. Это новое наблюдение указывает на то, что циклоспорин А активирует, хотя и определенные, митохондриальные молекулярные механизмы, участвующие в секвестрации Ca ²⁺ .Это дополнительное понимание действия циклоспорина А потенциально может выявить различные терапевтические подходы, направленные на регуляцию митохондриального гомеостаза Ca ²⁺ и уменьшение сердечного повреждения при перегрузке Ca ²⁺ . Митохондриальный и клеточный метаболизм: нормальный митохондриальный и клеточный метаболизм тесно связаны. . В здоровых условиях митохондрии составляют большую часть АТФ, вырабатываемого в клетке посредством OXPHOS. В здоровых кардиомиоцитах большая часть потребляемого сердцем ацетил-КоА поступает из жирных кислот, а остальная часть — из пирувата.В своем исследовании Toleikis et al. [4] исследовали влияние вызванных окислением жирных кислот изменений морфологии митохондрий и конформационных изменений транслоказы адениннуклеотидов (АНТ) на кинетику регуляции митохондриального дыхания в сердечных волокнах крыс со снятой кожей. Субстратом служили жирные кислоты отдельно или в сочетании с пировиноградной кислотой. Ключевой вывод этого исследования заключается в том, что жирные кислоты могут регулировать клеточный энергетический метаболизм за счет увеличения сродства переносчика АДФ/АТФ к АДФ посредством конформационных изменений переносчика.Это исследование дает новое понимание метаболических изменений при измененных возрастных сердечно-сосудистых заболеваниях. В другом исследовании Parodi-Rullán et al. [5] стремились выяснить, влияет ли нокдаун ANT на образование суперкомплексов дыхательной цепи в кардиомиобластах H9c2. Это исследование основано на предыдущем наблюдении той же группы, что фармакологическое ингибирование ANT разрушает респирасому, главный суперкомплекс дыхательной цепи, содержащий комплексы ETC I, III и IV, в митохондриях сердца [6], что указывает на существенную роль ANT в формировании респирасом. .Нокдаун ANT1 в клетках H9c2 снижал ∆Ψ _m , но повышал общий уровень клеточного АТФ [5]. Кроме того, подавление ANT1 не изменяет ферментативную активность ETC-комплексов I-IV, но снижает уровень респирасом. Результаты этого исследования не только подтверждают предыдущие наблюдения о роли ANT в формировании респирасом, но также предоставляют новые убедительные данные, о которых ранее никогда не сообщалось, со значительными физиологическими последствиями для клеточного метаболизма. О том, что перенос электронов и респирасомы являются ключевыми регуляторами клеточного метаболизма, также сообщили Ni et al. [7]. Это исследование было сосредоточено на влиянии специфических мутаций на две основные субъединицы комплекса I на метаболическое перепрограммирование и нарушение переноса электронов. Авторы использовали сложный и интегративный протеом и метаболом на фибробластах кожи пациента (плюрипотентных клетках). Мутации комплекса приводили к нарушению целостности респирасомы с повышением АФК, увеличением соотношения НАДН/НАД ⁺ и переключением клеточного метаболизма на гликолиз. Эти наблюдения связывают интактность дыхательных комплексов со способностью митохондрий выполнять OXPHOS и сохранять нормальный клеточный метаболизм.Переключение на анаэробный метаболизм и продукцию АФК свидетельствует о нарушении митохондриального метаболизма. Необходимым условием преодоления разрыва между митохондриальным метаболизмом, терморегуляцией и массой тела являются митохондриальные разобщающие белки (UCP) и окисление жирных кислот. Физиологическая роль UCP3 в нормальной физиологии и его растущая роль в патофизиологии обеспечивают захватывающий потенциал для преодоления этого пробела. Ломбарди и др. [8] исследовали роль UCP3 в метаболическом контроле в условиях устранения теплового стресса.Не было существенной разницы в прибавке веса и составе тела между двумя генотипами при диете с низким содержанием жиров; однако, когда животных кормили диетой с высоким содержанием жиров, животные с нокаутом UCP3 демонстрировали повышенную энергоэффективность и массу мышечной ткани. Это новое наблюдение указывает на то, что температура является определяющим фактором для исхода метаболических эффектов, вызванных UCP3. Функциональные митохондрии потенциально являются ключом к регенерации тканей. Поженел и др. [9] рассмотрели потенциальный вклад митохондриального метаболизма в сохранение целостности амниотической мембраны человека (hAM).Предпосылка этого исследования заключается в том, что в обычной среде клеточной культуры жизнеспособность амниотических клеток быстро снижается, но основные механизмы этого явления неясны. При воздействии на клетки hAM напряжения или без напряжения исследование показало, что напряжение, приложенное к клеткам в среде культивирования, демонстрирует большую жизнеспособность, отчасти из-за сохранения митохондриальной биоэнергетики и одновременного снижения апоптотических событий. Эти наблюдения являются предвестниками улучшения созревания стволовых клеток и регенерации тканей с помощью среды, способствующей сохранению митохондрий.Сердечно-сосудистые заболевания связаны с возрастом и пагубно влияют на весь организм. Длина теломер и активность теломеразы играют роль в клеточном старении. В своей обзорной статье Nalobin et al. [10] обсудили возрастающую роль длины теломер и теломеразы в развитии, старении и регенерации сердца. Учитывая всплеск интереса к этой теме и вклад митохондрий, обзор является своевременным и весьма уместным. Постулируется, что накопленные знания о регенеративной способности сердца помогут в формировании новых подходов в области регенеративной медицины для лечения заболеваний, например, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.Изменение митохондриального метаболизма является отличительной чертой многочисленных фармакологических средств, имеющих значительную клиническую ценность. Хермингхаус и др. [11] исследовали неблагоприятные эффекты двух клинически эффективных препаратов при лечении гипертриглицеридемии. Используя гомогенаты тканей печени и толстой кишки здоровых крыс, исследование показало, что оба препарата негативно влияют на метаболизм митохондрий в печени, что проявляется в снижении митохондриального дыхания и OXPHOS. Напротив, в митохондриях толстой кишки препараты либо не оказывали существенного влияния на митохондриальный метаболизм, либо в некоторых случаях усиливали его.Это тщательно проведенное исследование показывает, что побочные эффекты этих препаратов являются органоспецифичными. Предостережение заключается в том, что исследования проводились в условиях in vitro, и некоторые из используемых дозировок выходят за пределы клинического диапазона. Таким образом, экстраполяция на человеческий опыт умерена. Взаимодействие между митохондриями и другими субклеточными компартментами: митохондрии образуют сложную сеть соединений друг с другом и с другими клеточными структурами, включая ядро ​​и цитоскелет. Это динамическое взаимодействие обеспечивает основу для эффективного функционирования митохондрий и выживания клеток. Анатомическая и функциональная связь между митохондриями и ядром обеспечивает согласованный клеточный ответ на внутриклеточные изменения. В исследовании Эльдарова и соавт. [12] исследовали идею о том, что взаимодействие митохондрий с ядром выходит за рамки внутримембранной связи; это поддерживает представление о том, что крошечная часть органеллы может находиться в ядре. Эта провокационная концепция берет свое начало в более ранних исследованиях, но результаты в то время вызывали скептицизм. Кроме того, в других исследованиях сообщалось, что фрагменты митохондрий, обнаруженные в ядре, указывают на патологию.С появлением технологий с более высоким разрешением это текущее исследование предоставило убедительные новые данные, полученные из кардиомиоцитов здоровых крыс, которые подтверждают локализацию митохондрий в ядре. В двух обзорных статьях обсуждались перекрестные помехи между митохондриями и цитозольным компартментом. В обзоре Кузнецова и соавт. [13] предоставили подробное и проницательное резюме физиологической значимости перекрестных помех между митохондриями и белками цитоскелета. В обзоре подчеркивается роль этих белков в митохондриальной внутриклеточной организации и взаимодействии с другими органеллами, регуляции митохондриальной функции, продукции АТФ и переносе энергии.Эта анатомическая и функциональная связь является центром интеграции митохондриальной функции с нормальной клеточной физиологией и сохранением жизни. С другой точки зрения на взаимодействие между митохондриями и цитозольными составляющими Kotrys и Szczesny [14] рассмотрели влияние митохондриального генома на физиологию и патофизиологию нормальных клеток. Митохондриальный геном кодирует только 13 белков, участвующих в митохондриальном дыхании; однако они также кодируют РНК, которые влияют на физиологию клеток при попадании в цитозоль.В обзоре особое внимание уделяется последним знаниям о митохондриальных транскриптах, включая митохондриальные длинные некодирующие РНК и новые функции этих транскриптов. Эти новые транскрипты регуляции митохондриального гена расширяют репертуар потенциальных механизмов, с помощью которых митохондрии влияют на физиологию клеток. Митохондриальные ионные каналы: сообщалось, что у млекопитающих митохондриальные каналы K _Ca регулируют функцию митохондрий и обеспечивают защиту от повреждения клеток.Исследование Gururaja Rao et al. [15] впервые сообщили о наличии канала BKCa (Slo) в митохондриях дрозофилы (дрозофилы). Мутация гена slo увеличивает выработку АФК, что может снижать выживаемость и продолжительность жизни. Исследование дополнительно подкрепляется экспериментами, которые показали снижение смертности и увеличение продолжительности жизни после сверхэкспрессии человеческого гена slo у мух. Последствия исследования заслуживают внимания; они обеспечивают новое понимание физиологии, которое может иметь значение в наших усилиях по расшифровке основных механизмов болезней, связанных со старением.

3. Митохондрии при заболеваниях

В последнее время различные аспекты митохондриальной дисфункции связывают со многими заболеваниями человека, и, следовательно, митохондрии становятся многообещающей фармакологической мишенью для лечения широкого спектра заболеваний. Этот раздел редакции, состоящий из 11 статей, посвящен роли митохондриальной дисфункции при некоторых патологических состояниях. Эти исследования можно сгруппировать в следующие четыре раздела в зависимости от типов заболеваний: (1) неврологические расстройства, (2) заболевания печени, (3) заболевания, связанные с дефицитом кислорода, и (4) врожденные и метаболические заболевания.

Неврологические расстройства: исследование Kim et al. [16] описали новый механизм, потенциально регулирующий митохондриальную динамику и судорожную активность в центральной нервной системе. Они предоставляют новые доказательства того, что переходный рецепторный потенциал канонического канала-6 (TRPC6) регулирует экспрессию митохондриальной Lon-протеазы 1 (LONP1) посредством ERK1/2-опосредованного пути. Активация этого пути резко изменяет митохондриальную динамику и считается важной терапевтической мишенью для нейропротекции при различных неврологических заболеваниях.В другом исследовании та же группа авторов [17] продемонстрировала, что метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксо-олеана-1,9(11)-диен-28-овой кислоты (CDDO-Me), аналог олеаноловая кислота, проявляющая многообещающие терапевтические эффекты при раке, воспалительных и нервных заболеваниях, необратимо ингибирует Lon-протеазу-1 (LONP1) и активирует пути ERK1/2 и c-Jun N-концевой киназы (JNK). Они показали, что CDDO-Me может избирательно ослаблять судорожную активность в области аммониевого рога 1, спасая аномальный митохондриальный механизм, но, в отличие от данных, представленных выше, этот путь не зависел от активности LONP1.В другом отчете Kho et al. [18] изучали влияние реперфузии глюкозы после гипогликемии на судороги, потерю сознания и гибель нейронов. Данные, полученные этими авторами, позволяют предположить, что критическую роль в этом феномене играют аномально повышенные уровни киназы пируватдегидрогеназы (PDK) и последующее ингибирование пируватдегидрогеназы. Авторы обнаружили, что дихлорацетат натрия, ингибитор PDK, может облегчить гибель нейронов гиппокампа, вызванную гипогликемией. Заболевания печени: исследование Tan et al.[19] исследовали влияние накопления липидных капель на клеточный окислительный стресс. Они показали, что сверхэкспрессия перилипина 5 (PLIN5), ключевого белка липидных капель, необходимого для образования контактов между митохондриями и липидными каплями, снижает уровень АФК и улучшает функцию митохондрий в клетках HepG2. Они предполагают, что активация PLIN5 является стратегией выживания клеток в ответ на стресс. Фейхтингер и др. [20] исследовали биоптаты холангиоцеллюлярной карциномы, чтобы лучше понять влияние митохондрий.Они обнаружили, что экспрессия потенциалзависимого анионселективного канала 1 (VDAC-1) во внешней митохондриальной мембране обратно коррелирует с классификацией стадии рака UICC (Международный союз по борьбе с раком). Кроме того, наблюдалась значительно более низкая выживаемость для экспрессоров VDAC1 с низким/умеренным уровнем по сравнению с экспрессорами с высоким уровнем экспрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что более низкая митохондриальная масса связана с более короткой выживаемостью пациентов с холангиоцеллюлярной карциномой. Кроме того, в этот раздел внесен один отзыв.Мильяччо по адресу al. [21] представили обзорную статью, в которой обобщаются недавние данные о митохондриальной адаптивной реакции и индукции окислительного стресса в печени, основной ткани, участвующей в метаболизме жиров и детоксикации загрязняющих веществ, а также в мужских гонадах, основных мишенях эндокринных нарушений, вызванных как высоким содержанием жиров, кормление и загрязнители окружающей среды. Этот обзор предоставил новое понимание механизмов, лежащих в основе клеточного ответа на воздействие стрессовых стимулов окружающей среды и метаболической адаптации, способствующей выживанию клеток.Заболевания, связанные с дефицитом кислорода: в исследовании Graf et al. [22] сообщают об изменениях метаболизма аминокислот в мозжечке при беременности, уделяя особое внимание роли 2-оксоглутаратдегидрогеназного комплекса. Известно, что гормональные изменения, происходящие во время беременности, координируют широкий спектр физиологических адаптаций, включая изменения в метаболизме аминокислот. Данные, полученные этой группой, позволяют предположить, что эти изменения критически влияют на функцию митохондрий и устойчивость беременных крыс к гипоксии.Авторы предполагают, что специфические паттерны аминокислот и активность комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы в митохондриях могут быть использованы в качестве чувствительных маркеров адаптации к гипоксии. В обзорной статье Ferko et al. [23] подытожили и обсудили предыдущие исследования, в которых оценивались факторы, влияющие на регуляторные механизмы в митохондриях на уровне перехода митохондриальной проницаемости и его влияние на комплексную защиту миокарда. В обзоре особое внимание уделяется сигнальным путям, ведущим к поддержанию митохондриальной энергии во время частичного кислородного голодания.Врожденные и метаболические заболевания: наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), наследственное митохондриальное заболевание, было в центре внимания исследования Starikovskaja et al. [24]. Авторы выполнили полногеномное секвенирование мтДНК и предоставили генеалогические и молекулярно-генетические данные о мутациях и гаплогрупповом фоне больных LHON в России (Сибирь) и Европе. Результаты показывают, что гаплогрупповая принадлежность и мутационный спектр западно-сибирской когорты LHON существенно отличались от таковых у европейских популяций.Другое исследование Riess et al. [25] были сосредоточены на побочных эффектах тиазолидиндионов, класса антидиабетических препаратов, которые иногда ассоциировались с сердечной недостаточностью. Последнее было неясным, поскольку эти препараты активируют гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), который, как полагают, играет ключевую роль в кардиозащите. Однако Riess и соавторы [25] показали, что существует другой PPARγ-независимый механизм действия тиазолидиндиона, основанный на обратимом усилении митохондриального окисления, вызывающем увеличение продукции АФК и снижение мембранного потенциала.Оба механизма могут вызывать повреждение миокарда и должны учитываться при лечении пациентов с диабетом. В исследовании Picca et al. [26] попытались оценить влияние метаболизма железа на процесс мышечного старения с акцентом на митохондриальный гомеостаз. Их данные показывают, что изменения в метаболизме железа тесно связаны с содержанием и повреждением мтДНК. Авторы предполагают, что гомеостаз мышечного железа в пожилом возрасте изменяется, что способствует потере стабильности мтДНК и нарушению мышечного метаболизма.Таким образом, метаболизм мышечного железа может представлять собой цель для терапевтических вмешательств против мышечного старения.

В заключение, специальный выпуск «Митохондрии в здоровье и болезнях» включает в себя самые последние исследования, которые выясняют физиологическую роль митохондрий в жизни клеток, а также реакцию митохондрий на различные патологические стимулы в клеточных/животных моделях заболеваний человека, и у пациентов. Статьи в этом специальном выпуске улучшат наше понимание биологии митохондрий в физиологических и патологических условиях и откроют новые возможности для разработки новых фармакологических соединений и условных подходов к лечению заболеваний человека путем нацеливания на митохондрии.

Быстрая механическая стимуляция волосковых клеток внутреннего уха фотонным давлением

Как вы увидите ниже, все рецензенты с энтузиазмом восприняли описанный вами подход, но у них были некоторые существенные проблемы, с которыми необходимо было разобраться. В ходе консультаций все три рецензента согласились с важностью этих моментов. Во-первых, необходимы дополнительные доказательства (помимо спонтанных движений пучков) того, что волосковые клетки жизнеспособны после фотонной стимуляции. Во-вторых, анализ надежности подхода – т.е.е. насколько она изменчива в разных ячейках и во времени — необходимо для оценки потенциальных приложений. В-третьих, набор стимулов, исследуемых на бумаге, весьма ограничен. Лучшее понимание диапазона стимулов, которые можно использовать, важно для оценки того, насколько полезным будет подход. Эти и некоторые дополнительные моменты подробно описаны в отдельных обзорах ниже.

Рецензент №1 (Рекомендации авторам):

Ограничения подхода могут быть включены в последний абзац введения.Точно так же было бы полезно в ходе обсуждения сравнить фотопическую стимуляцию не только с другими подходами, но и с идеальным подходом.

Мы рассмотрели основные ограничения в разделе Обсуждения.

Можно ли постоянно модулировать положение пучка волос — например, синусоидально? Если нет, то это было бы полезно указать в качестве ограничения.

Мы добавили новую иллюстрацию — рис. 4, — на которой показаны отклики волосяных пучков на синусоидальные колебания на частотах от 10 до 2000 Гц.Мы также включили в Приложение новый рисунок (Рисунок 4), на котором показаны реакции пучка волос на постоянно увеличивающиеся и уменьшающиеся рампы. Мы добавили новый раздел под названием «Разнообразие раздражителей»:

«Мощность волокна, подаваемого на пучок волос, можно модулировать, изменяя мощность лазера в источнике. Комбинируя аналоговые и цифровые сигналы для управления выходным сигналом лазера, мы смогли стимулировать пучки волос различными стимулами: синусоидальными волнами, частотными развертками, ступенчатыми импульсами различной величины и непрерывно возрастающими и нисходящими линейными изменениями (см. Приложение 1, рис. 4). ).Реакции пучков волосков лягушки-быка на синусоидальные колебания частоты на частотах до 2 кГц (рис. 4). В этом случае верхняя граница частоты стимула была установлена ​​способностью пучка волос следовать, а не ограничениями метода стимуляции».

Подпись к новому рисунку 4 гласит:

«Отклики пучков волосков из мешочка лягушки-быка на синусоидальные колебания частоты от 10 Гц до 200 Гц (A), от 100 Гц до 500 Гц (B) и от 1 кГц до 2 кГц (C).Каждый стимул был достигнут путем управления источником лазера таким образом, чтобы амплитуда развертки достигала максимума при максимальной выходной мощности — 12,5 мВт для этого волокна — при сохранении минимума выше 0 мВт. Каждый пучок волос стимулировали в положительном направлении лазерным светом с длиной волны 561 нм; каждая трасса представляет собой среднее значение 25 ответов. Панель C изображает два репрезентативных сегмента сигнала стимула длиной 20 мс, которые были бы неразборчивы, если бы отображались полностью. Эти сегменты, расположенные ближе к началу и концу развертки, выровнены по увеличению одновременного отклика пучка волос (красные пунктирные прямоугольники).

Подпись к новому Рисунку 4 в Приложении 1 гласит:

«Пример разнообразия стимулов, предлагаемых фотонно-силовой стимуляцией. (A) Пучки волосков лягушки стимулировали в положительном направлении светом с длиной волны 561 нм. Выходная мощность волокна увеличивалась в пять шагов от 0 мВт до максимальной, 12,5 мВт для этого волокна. Каждая показанная цветная кривая представляет собой среднее значение 25 ответов, отслеживающих движение пучка волос на импульс длительностью 50 мс при постоянной мощности лазера. (B) Реакция волосяного пучка лягушки на увеличение (слева) и уменьшение (справа) линейных изменений в 100 мс, при которых мощность лазера непрерывно изменялась от 0 мВт до 12.5 мВт».

Первый абзац результатов. Не могли бы вы немного пояснить здесь (вероятно, будет достаточно нескольких дополнительных предложений)? Методы хорошо описывают, почему одной рефлексии недостаточно, и некоторые из приведенных там аргументов демистифицируют этот абзац.

Мы изменили текст: «Хотя анализ, основанный только на отражении, показал бы, что пучок волос относительно нечувствителен к давлению излучения, геометрические соображения показывают, что в пучке волос происходит несколько режимов распространения света благодаря цилиндрической форме его стереоцилии (см. Материал и методы).Каждый из этих режимов способен передавать импульс и, следовательно, механически стимулировать пучок».

Строка 93: укажите приблизительное расстояние между кончиком волокна и пучком волос.

Мы добавили в текст «(обычно около 7 мкм)». Хотя это значение является репрезентативным, выходная мощность волокна, ориентация целевого пучка волос и узость лазерного конического луча в конечном итоге определяют расстояние, на котором фотонная сила передается наиболее эффективно.Это значение должно быть определено эвристическим путем.

Строки 112-121: можете ли вы указать на рисунке (например, маленькими стрелками) компоненты движения, которые вы здесь описываете?

Мы добавили маленькие стрелки на рисунки 2А и 2В и упомянули их в тексте.

Рецензент №2 (Рекомендации авторам):

В рукописи рассматривается давняя проблема разработки метода стимуляции отдельных сенсорных волосковых клеток in vitro, который адекватно обеспечивает равномерную и быструю характеристику нативного стимула во внутреннем ухе.Авторы обращаются к этой неудовлетворенной потребности путем разработки и описания светового стимула для создания быстрой фотонной силы, способной отклонять ряд геометрий волосяных пучков, включая вестибулярные и слуховые пучки волосков амфибий и млекопитающих. Написание простое и легкое для понимания, а рисунки прекрасно иллюстрированы и информативны. Есть несколько недостатков, внимание к которым могло бы еще больше улучшить рукопись и полезность метода фотонной стимуляции.

1) Хотя рукопись представляет собой значительный технический прогресс, конечный результат не обязательно внушает уверенность в том, что он может быть широко реализован. Например, чтобы быть полезным, стимулятор должен обеспечивать диапазон амплитуд стимула для одного пучка волос. Аналогичным образом, диапазон сигналов стимула, шагов, синусоид различных частот и т. д. повысит полезность подхода. Поскольку в разделе «Введение» подчеркиваются недостатки современных методов стимуляции пучков волос, было бы также полезно указать в разделе «Результаты / Обсуждение», удалось ли нынешнему методу фотонной стимуляции преодолеть эти недостатки или потребуются дальнейшие технические разработки.

Этот комментарий аналогичен комментарию Рецензента 1; см. наш ответ выше.

2) Как правило, раздел «Результаты» имеет нечеткую количественную оценку. Например, рисунок 2А демонстрирует значительную изменчивость амплитуды движения от клетки к ячейке. Каков источник этой изменчивости? Биологическая изменчивость жесткости пучка волосков или изменчивость стимула, положения зонда, интенсивности света и т. д. Кроме того, какова изменчивость одного пучка волос от испытания к испытанию? В подписи к рисунку 2 указано, что каждая трасса на панели 2А представляет собой среднее значение 25 ответов, поэтому можно было бы количественно определить и представить некоторое представление вариабельности от испытания к испытанию.Это добавило бы ценности и дало бы читателю лучшее чувство воспроизводимости стимула.

Мы добавили 25 отдельных кривых, составляющих средний ответ, показанный на рисунке 2C. Следы показаны серым цветом, и теперь это упоминается в заголовке.

3) Необходимо решить техническую проблему, чтобы убедить читателей в том, что сигнал фотодиода является точным представлением положения пучка волос. Это было хорошо установлено в предыдущих публикациях, но здесь необходимо вернуться к нему либо с дополнительными экспериментами, либо с достаточно убедительным объяснением.Проблема заключается в том, что поскольку стимулом является сам свет, а реакция (положение пучка) зависит от измерения светового сигнала, стимул может исказить измерение реакции. Этот вопрос необходимо рассмотреть в разделе «Результаты». Если он похоронен в разделе методов, я пропустил его, поэтому, пожалуйста, уточните.

Свет от лазера и светодиодного источника света имел разные длины волн и был разделен фильтрами и дихроичными зеркалами. Следовательно, лазерный свет не достигал фотодиода.Когда лазер был направлен на пучок волос, соседний с пучком волос, положение которого отслеживалось фотодиодом, фотодиод не обнаружил никакого сигнала, хотя свет лазера освещал все поле зрения.

4) Раздел, озаглавленный «Сохранение механотрансдукции после лазерного облучения», важен, но несколько неполноценен. Измерение спонтанного движения пучка Гиса является лишь одним из показателей интактной механотрансдукции. Было бы обнадеживающе узнать, что другие меры также остаются в силе после облучения пучка волос.Записи тока трансдукции волосковых клеток или потенциалов рецепторов, поглощение FM1-43 и т. д. могут предоставить более прямые доказательства.

Тот факт, что пучки волос продолжали спонтанно колебаться после облучения, означает, что не только аппарат механотрансдукции не был поврежден, но, что более тонко, пучки волос продолжали находиться в той же области фазового пространства, т. е. управляющий параметр, управляющий переход к колебательному режиму облучением не нарушался.В Приложение 1 (рисунок 6) мы теперь добавили результаты, показывающие постоянное поглощение FM1-43 пучками волос после интенсивного облучения.

В раздел «Выживаемость механотрансдукции после лазерного облучения» добавлен абзац:

«Для дальнейшей оценки состояния пучков волос, подвергшихся воздействию лазерного излучения, мы сравнили потребление ими FM1-43 — флуоресцентного красителя, проникающего в волосковую клетку через открытые каналы механотрансдукции (Gale et al. , 2001) — с этим окружающих неповрежденных волосковых клеток и механически поврежденного пучка (Приложение 1 — рис. 6).Сигнал флуоресценции пучков волос, облученных лазером, не имел видимой разницы по сравнению с сигналами неповрежденных клеток, тогда как механически поврежденные пучки были заметно тусклее. Уменьшение флуоресценции, вероятно, произошло из-за разрыва звеньев наконечника, что уменьшило открытие каналов механотрансдукции, тем самым ограничивая потребление красителя».

Заголовок нового Приложения 1 — рисунок 6 гласит:

«Сигнал флуоресценции мешотчатых волосяных пучков лягушки-быка, загруженных FM1-43, после воздействия лазерного излучения.Мы стимулировали последовательные пучки волос подряд импульсами по 50 мс при мощности 12,5 мВт, полной мощности, доступной для волокна. Пять пучков волос в зеленой коробке подвергались 10, 20, 30, 40 и 50 импульсам, как указано. Шестой пучок волос в том же ряду, помеченный красным, был поврежден из-за того, что его несколько раз раздавило концом оптического волокна. Сразу после этих процедур образец подвергали воздействию 1 мМ FM1-43 в течение одной минуты, после чего регистрировали флуоресценцию. Стимулированные пучки волос демонстрируют сопоставимые уровни яркости друг с другом и по сравнению с окружающими.Загрузка красителя заметно снижается в механически поврежденной ячейке из-за поломки звеньев наконечника».

Строка 112: Ссылки, необходимые для «сообщается в литературе».

Мы добавили ссылки.

Строка 125: Как были разорваны наконечники? Просьба уточнить.

Звенья наконечника были разорваны под воздействием хелатора Ca ²⁺ BAPTA. Мы уже упоминали об этом в тексте и в подписи к рисунку.

Строка 140: стимулы были применены к 22 клеткам out har, но 13 пучков были повреждены? Что случилось с остальными 9? Никакого дезертирства не было вызвано? Пожалуйста, уточните и объясните.

Хотя мы не уверены, почему эти девять пучков волосков не двигались, мы отмечаем, что пучок волосков внешней волосковой клетки образует треугольную призму, которая может производить рассеяние вперед при косом освещении. Рассеяние вперед может создать отрицательную силу; действительно, это явление использовалось в оптических притягивающих лучах (Сухов и Догариу, Phys.Rev. Lett., 2011). Эта отрицательная сила будет добавляться к положительной силе из-за обратного рассеяния. Относительный вклад двух сил, как правило, является сложной функцией геометрии объекта и оптических свойств, а также профиля луча и угла падения. Поэтому возможно и действительно ожидается, что некоторые пучки волос смещаются больше, чем другие, в направлении распространения луча.

Рецензент №3 (Рекомендации авторам):

В рукопись необходимо внести лишь небольшие изменения, чтобы лучше охарактеризовать изменчивость ответов, индуцированных пучком волосков, обсуждение того, как метод может быть использован и проверен на волосковых клетках млекопитающих, и просьба предоставить дополнительные пути для проверки жизнеспособности клеток и устойчивости механосенсорного ответа после многократной оптической стимуляции.

1. Вариабельность смещения для 25 стимуляций при 30 мВт при 561 нм на рисунке 2A следует добавить в качестве стандартного отклонения (в виде оттенка светлого цвета) поверх среднего значения, изображенного здесь. Вариабельность смещения для подъема, а также для расслабления в B также должна быть изображена при стимуляции одной клетки и между клетками.

Этот комментарий аналогичен комментарию Рецензента 2; как отмечалось выше, мы добавили 25 отдельных трасс, чтобы проиллюстрировать небольшую изменчивость.

То же самое указание вариабельности между испытаниями и клетками должно применяться к другим рисункам, где изображено среднее значение для 25 стимуляций.

Отображение отдельных следов для всех фигур сильно загромождает их. Для каждого условия записи вариабельность ответов в испытаниях всегда была небольшой. Поскольку мы измеряли смещения в нанометровом диапазоне, основная цель повторной стимуляции состояла в том, чтобы усреднить шум из-за теплового возбуждения пучков и фотонного дробового шума в фотодиодной системе.См. также наш ответ на соответствующий комментарий ниже.

2. Авторы отмечают, что механические стимуляции слишком медленны, чтобы соответствовать оптимальной частоте активации волосковых клеток млекопитающих. Однако, если существует такая изменчивость амплитуды и кинетики смещения, вызванного фотонной силой через оптическое волокно, как можно откалибровать этот метод на пучках волосков мелких млекопитающих?

Изменчивость неизбежна, поскольку в методе применяется сила, а не перемещение.Следовательно, движение каждого пучка волос определяется его жесткостью и коэффициентом сопротивления (а на более высоких частотах — его массой). Поскольку известно, что жесткость волосяных пучков варьирует и может даже стать отрицательной из-за феномена стробирования, эта изменчивость ожидаема и действительно является желанным признаком здоровых пучков. Учитывая богатый арсенал известных способов активного поведения пучков волос, было бы действительно странно, если бы все пучки волос двигались одинаково в ответ на силовой шаг.

Вопрос калибровки обсуждаем в конце Обсуждения.Кроме того, мы добавили рисунок 7 из Приложения 1, на котором мы определяем жесткость отдельного пучка волос с помощью калиброванного стекловолокна, а затем выясняем, какой фотонный стимул приводит к аналогичному отклонению. Хотя в принципе жесткость пучка также можно вывести из его броуновского движения, волосяные пучки млекопитающих относительно жесткие, и их броуновское движение трудно измерить без лазерной интерферометрии.

Возможно, наиболее важно точно знать силу раздражителя, когда нужно точно измерить жесткость волосяного пучка.Но жесткость связок уже хорошо известна; например, волосковые пучки наружной волосковой клетки имеют значения жесткости, которые варьируются примерно от 1 мН·м ^–1 до 4 мН·м ^–1 . Таким образом, если такой пучок волос — например, показанный на рисунке 3 — отклонить на 10 нм под действием фотонной силы, связанная с этим сила составит 10–40 пН. Точная сила не имеет решающего значения для оценки постоянной времени отклонения пучка волос.

Наконец, жесткость можно оценить, применяя силы с использованием более медленных традиционных методов.Наш метод предназначен для приложения любой силы, необходимой для быстрого перемещения пучка волос на желаемое и непосредственно измеренное расстояние.

3. Авторам следует проверить жизнеспособность клеток и устойчивость механосенсорного ответа после многократного оптического раздражения. В настоящее время они сравнивают спонтанные колебания до и после стимуляции, чтобы проиллюстрировать, что метод не нарушает функцию волосковой клетки. Однако спонтанные колебания видны не на всех клетках.Существуют ли другие способы (визуализация кальция? электрофизиология?), с помощью которых автор мог бы проиллюстрировать, что этот метод не повреждает клетку и не изменяет механосенсорную реакцию пучка волос?

Мы согласны с этим предположением и провели дополнительный контрольный эксперимент. Пожалуйста, ознакомьтесь с нашим ответом на комментарий 4 рецензента 1.

https://doi.org/10.7554/eLife.65930.sa2

Аномальное броуновское движение выявляет вязкоупругость в аппарате механоэлектрической передачи уха

Развитие экспериментальных и аналитических инструментов сделало возможным исследование механических свойств биологических макромолекул с высоким разрешением во временных масштабах, начиная от пикосекундных флуктуаций одинарных амидных связей в белках , через субмиллисекундную динамику запуска ионных каналов и ферментативного катализа к гораздо более медленным событиям, связанным с клеточным делением и подвижностью (1,2).Эти исследования показывают, что энергетические ландшафты белков сложны и что связанная с ними иерархия временных масштабов приводит к неэкспоненциальным временным корреляциям (3,4). Отсутствие единой характерной временной шкалы подразумевает стохастические процессы с памятью и, следовательно, отличные от простой диффузии.

Слуховая физиология предлагает уникальный взгляд на биологическую микромеханику. Преобразование энергии звука в электрический сигнал в ухе — это молекулярное явление, в котором участвует ионный канал, механически связанный с пружиной стробирования, упругим элементом, натяжение которого модулируется звуком.Самые слабые звуки, которые мы можем услышать, растягивают пружину затвора менее чем на нанометр (5,6). В этих условиях отделить сигнал от собственных тепловых шумов — сложная задача, но она облегчается периодической структурой большинства звуков. Хотя известно, что случайные флуктуации доминируют в кинематике пучка волос и влияют на обнаружение сигнала посредством стохастического резонанса (7), их происхождение и статистические свойства остаются неясными. В этой работе мы экспериментально охарактеризовали случайные флуктуации пучков волос с помощью двухлучевой дифференциальной интерферометрии, метода, который позволил нам провести широкополосные измерения с высоким разрешением тепловых движений стереоцилий в нанометровых масштабах в живых пучках волос от внутреннее ухо.Мы интерпретировали измерения, вводя теоретическую основу, которая включает вязкоупругость и известные принципы аномальных стохастических процессов в традиционную модель механотрансдукции.

Результаты

Субдиффузия в тепловом движении пучков волос.

Волосяной пучок представляет собой механочувствительную органеллу, состоящую из множества близко расположенных жестких цилиндрических стереоцилий, выступающих из верхней поверхности волосковой клетки (рис. 1 A ).Каждая стереоцилия сужается и становится более податливой у своего основания, где она изгибается, когда механический раздражитель отклоняет пучок волосков. Поскольку стереоцилии скользят относительно друг друга, сохраняя при этом постоянное расстояние, механическая энергия, содержащаяся в этом режиме движения, эффективно улавливается и доставляется в механочувствительные ионные каналы наклонно ориентированными концевыми звеньями (8) (рис. 1 B ). . Другие структурные полимеры между стереоцилиями растягиваются незначительно при малых изгибах волосяного пучка, поскольку ориентированы не косо, а перпендикулярно скользящим стереоцилиям; они включаются только при очень больших отклонениях для защиты волосяных пучков от механических повреждений (9).

Рис. 1.

Субдиффузионное движение пучка волос. ( A ) На сканирующей электронной микрофотографии изображен пучок волос из саккулюса лягушки-быка. Ось механочувствительности соответствует плоскости рисунка; направление возбуждающего механического раздражения – вправо. Масштабная линейка представляет 2 мкм. ( B ) Просвечивающая электронная микрофотография изображает вершины двух стереоцилий, соединенных косо ориентированным концевым звеном, которое, как полагают, прикреплено в нижней части к двум каналам трансдукции.Масштабная линейка представляет 100 нм. ( C ) График среднеквадратичного смещения волосяного пучка демонстрирует, что неповрежденный пучок осуществляет субдиффузию. Значения для 16 волосковых клеток показаны серым цветом, а их среднее значение красным. Для сравнения, обычная диффузия, определяемая соотношением, обозначена синей контрольной линией. ( D ) Спектр средней мощности (красный) для 16 неповрежденных пучков волос в ( C ) показывает предельный наклон около -1,75 (основная черная линия).Разрезание концевых звеньев с помощью BAPTA в 11 ячейках дает спектр (синий) с наклоном около -2 (основная черная линия), характерный для обычной диффузии. Заштрихованные области представляют собой 99% доверительные интервалы, полученные путем начальной загрузки. ( E ) Спектр мощности пучка волос при тепловом равновесии после обработки NaN ₃ (зеленый) показывает субдиффузию. Подгонка с помощью функции Миттаг-Леффлера (лежащая в основе черная линия) дает коэффициент α  = 0,77. Спектры мощности другого пучка волос также показывают субдиффузию, когда его каналы не повреждены (красный, α  = 0.69) и когда они блокируются 5 мМ амилорида (пурпурный, α = 0,74). Разница в величине флуктуаций между двумя пучками волос возникает, прежде всего, из-за различий в положениях лазерных лучей. Напротив, спектр одиночной киноцилии (синий) соответствует обычной диффузии; коэффициент для подбора функции Миттаг-Леффлера равен α  = 0,96.

Поскольку положение пучка волос напрямую связано с напряжением в его концевых звеньях, тепловые колебания в этих звеньях и связанных с ними каналах должны взаимно вызывать беспорядочное движение пучка ( Приложение SI , раздел 1).Можно было бы ожидать, что этот механический шум будет напоминать передемпфированное движение броуновской частицы в квадратичном потенциале: сила сопротивления обеспечивает связь с жидкостью, а упругие связи образуют гармоническую яму. Броуновское движение в квадратичном потенциале имеет три характерные характеристики. Среднеквадратичное смещение на коротких временах линейно растет со временем, поскольку [1] позиционная автокорреляционная функция экспоненциально затухает со временем; а спектр мощности является лоренцевым с высокочастотным наклоном в логарифмических координатах -2.Такое поведение характерно для систем, в которых механизмы, управляющие рассеянием энергии, отличаются от механизмов ее накопления (10).

Мы исследовали статистику тепловых колебаний волосяных пучков методами пассивной микрореологии (11), которые являются неинвазивными и охватывают широкий диапазон частот до высоких частот, недоступных для существующих активных методов (12). Эксперименты показали, что тепловое движение пучка волос отличается от ожидаемого для передемпфированной частицы в потенциальной яме.Среднеквадратичное смещение росло сублинейно со временем, поэтому α  < 1 (рис. 1 C ). Автокорреляционная функция демонстрировала степенной закон, а спектр мощности показал высокочастотный наклон менее отрицательного, чем -2 (рис. 1 D ). Таким образом, тепловое движение живого волосяного пучка, вероятно, представляет собой субдиффузию — гипотезу, которую мы подвергли нескольким дополнительным проверкам.

Наблюдаемая статистика движения волосяного пучка согласуется с равновесным, обратимым во времени гауссовым процессом в диапазоне частот от 100 Гц до 10 кГц ( Приложение SI , раздел 2 и рис.С1 и С2). Флуктуации могут отражать неравновесные процессы на еще более низких частотах и ​​силы инерции на еще более высоких частотах (13). Мы исключили возможность того, что инструментальный шум влияет на высокочастотную часть измеренных спектров, количественно определив его мощность и включив его в наш анализ данных. Оба подхода показали, что аддитивный шум был незначительным ( SI Приложение , рис. S3 и S4). Аномальное дробное броуновское движение удовлетворяет свойству Гаусса и может порождать субдиффузию (14).В сочетании с упругим элементом процесс становится средним — он дрейфует к своему среднему значению со временем — и обеспечивает хорошее феноменологическое объяснение высокочастотного движения волосяного пучка. Дробное броуновское движение использовалось в форме обобщенного уравнения Ланжевена для объяснения субдиффузионных флуктуаций внутри отдельных белковых молекул (4, 15, 16). Какие вязкоупругие модели и какое расположение связанных биомеханических компонентов могут объяснить данные, полученные с волосковых клеток?

Влияние разрыва стробирующих пружин на субдиффузию.

Если в основе субдиффузии волосяного пучка лежат колебания литниковых пружин, то удаление пружин должно восстановить обычную диффузию. Чтобы проверить это предсказание, мы разъединили пружины затвора с хелаторной бис(2-аминофенокси)этантетрауксусной кислотой Ca ²⁺ (BAPTA), которая разрывает связи между димерами кадгерина-23 и протокадгерина-15, образующими концевую связь. (17). Это вмешательство изменило масштабирование с субдиффузионного на обычное (рис. 1 D ). Напротив, субдиффузия сохранялась, когда мы применяли протеазу субтилизин, которая, как известно, удаляет базальные звенья и соединители стержней, латеральные структурные полимеры, которые не связаны с каналами и не растягиваются заметно при небольших отклонениях пучка волос.Аналогичный результат был получен, когда мы остановили метаболизм и привели десять волосковых клеток в термодинамическое равновесие с помощью ядов, блокирующих окислительное фосфорилирование и гликолиз (рис. 1 E ; Приложение SI , раздел 2). Колебания также оставались субдиффузионными в шести клетках после того, как мы заблокировали каналы механотрансдукции, эффективная вязкость которых могла влиять на шумовой спектр (18), химически несвязанными соединениями амилоридом (рис. 1 E ) и гентамицином (19).Этот результат указывает на то, что обратная электромеханическая трансдукция не отвечает за субдиффузию.

Чтобы проверить, вызывает ли BAPTA или какой-либо другой препарат повреждение волосяного пучка, мы использовали двухлучевой лазерный интерферометр, направленный на противоположные края пучка волос (20), и установили, что после фармакологического лечения стереоцилиарные движения оставались когерентными. , исключая грубые перестройки геометрии пучка как причину прекращения субдиффузии. Более того, в соответствии с предыдущими наблюдениями (21, 22), поврежденные пучки волос, ставшие бессвязными, вызывали широкий спектр субдиффузионного поведения независимо от фармакологического лечения.В поврежденных пучках волосков, в отличие от функциональных, отдельные стереоцилии обнаруживали относительные движения величиной в несколько нанометров, которые, несомненно, задействовали различные структурные полимеры. Поскольку вязкоупругость является общим свойством полимеров, в поврежденном пучке волос структурные полимеры могут вызывать субдиффузию независимо от стробирующих пружин и даже в их отсутствие. Поэтому мы экспериментировали только с пучками волос, демонстрирующими когерентность не менее 0,9 между 100 Гц и 10 кГц. Эти эксперименты подчеркивают важность контроля когерентности, который требует использования двухлучевого интерферометра и невозможен с однолучевым прибором.

Движение пучка волос как дробный броуновский процесс.

Для извлечения сводной статистики из экспериментальных данных мы использовали модель, основанную на дробном броуновском движении. Дифференциальные уравнения, использующие дробные производные для описания аномального образования отложений, вошли в литературу по физике в контексте реологии как способ феноменологического описания линейных откликов вязкоупругих материалов (23). Автокорреляционная функция дробного броуновского процесса в гармоническом потенциале дается функцией Миттаг-Леффлера (15).Броуновский процесс целого порядка демонстрирует экспоненциальную автокорреляцию, поэтому функция Миттаг-Леффлера сводится к экспоненциальной как частный случай, когда масштабный показатель α равен единице.

После подгонки функции Миттаг-Леффлера по максимальному правдоподобию к экспериментальным спектрам мощности в диапазоне частот 400–10 000 Гц ( SI Приложение , раздел 2) были определены скейлинговые показатели, отклонение которых от единицы характеризовало аномальный характер волос. -пучковая диффузия (рис.1 E ). Как и ожидалось для обычной диффузии в потенциальной яме (уравнение 1 ), α = 0,98 ± 0,01 (среднее ± стандартное отклонение) для 11 клеток, обработанных BAPTA, и α = 1,02 ± 0,02 для четырех отдельных стереоцилий и киноцилий. отсоединены от своих пучков (рис. 1 D и E ). Напротив, α = 0,85 ± 0,05 для шести клеток с заблокированными каналами, α = 0,85 ± 0,01 для трех клеток, обработанных субтилизином, α = 0.80 ± 0,04 для десяти обесточенных клеток и α = 0,71 ± 0,03 для 16 необработанных волосяных пучков. Эти фармакологические результаты показывают, что удаление структурных полимеров волосяного пучка, нарушение клеточного метаболизма или блокирование каналов механотрансдукции не подавляет субдиффузию волосяного пучка, но отсоединение воротных пружин подавляет.

Чтобы подкрепить эти фармакологические результаты, мы спроецировали все спектры мощности на первые два основных компонента анализа основных компонентов ядра.Этот подход продемонстрировал два кластера: изолированные реснички и пучки волосков без воротных пружин, с одной стороны, и контрольные клетки, термализованные клетки и клетки с заблокированными каналами, с другой ( SI Приложение , рис. S5). Сделан вывод, что высокочастотные тепловые флуктуации, возбуждающие аппарат механоэлектрического преобразования, относятся к классу субдиффузионных процессов с дробной временной зависимостью.

Модель с вязкоупругой литниковой пружиной.

Установив дробный характер значительной части спектра мощности волосяных пучков, мы искали микроскопическую модель для объяснения наших данных.Макроскопическое явление частичной диффузии в течение конечного набора временных масштабов может быть эффективно смоделировано путем суперпозиции конечного ряда простых вязкоупругих мод. Поэтому, чтобы объяснить данные, мы включили вязкоупругие компоненты в модель затворной пружины, которая отвечает трем критериям: поведение на высоких частотах должно быть субдиффузионным; при применении препаратов, блокирующих каналы, следует сохранять субдиффузионность; и разъединение концевых звеньев должно привести к обычной диффузии.Благодаря высоко когерентному движению пучка волос (20) мы можем смоделировать его отклонение от равновесия с помощью одной переменной X ( t ), которая соответствует смещению точки наверху либо короткой, либо длинный край пачки. Сдвиг стереоцилий друг относительно друга тогда пропорционален X ( t ), а динамика определяется суммой сил, действующих на все стереоцилии.

Топологическое расположение стереоцилий представляет собой параллельную механическую цепь.Демпфирующая сила, обусловленная жидкостью, и упругая восстанавливающая сила от стереоцилиарных шарниров складываются линейно, чтобы обеспечить общую демпфирующую силу и общую упругую восстанавливающую силу kX ( t ) ( SI Приложение , рис. S6 A ). Есть два разных способа введения дополнительных вязкоупругих мод. Моды могут располагаться последовательно с каналами механотрансдукции, так что сила на вязкоупругих компонентах и ​​каналах одинакова ( СИ Приложение , рис.S6 B ). В качестве альтернативы режимы могут возникать параллельно, и в этом случае смещение является общим ( Приложение SI , рис. S6 C ). Поскольку применение BAPTA устраняет субдиффузию путем разрезания звеньев наконечника, которые расположены последовательно с каналами, вязкоупругие элементы, вероятно, располагаются последовательно с каналами. Пренебрегая в настоящее время деталями параллельного расположения ( SI Приложение , раздел 3), мы сосредоточимся на последствиях последовательного расположения.

Скорость открытия и закрытия трансдукционных каналов определяется натяжением звеньев кончика, которое зависит от вязкоупругих свойств комплекса звено-кончик. Даже не зная молекулярного состава вязкоупругих компонентов, мы могли эффективно моделировать их фрактальное поведение посредством разложения по моде ( SI Приложение , раздел 3). Руководствуясь возможностью того, что источником субдиффузии является полимер, мы использовали модовую структуру червеобразной цепи для аппроксимации дробного поведения с α  = 3/4 ( SI Приложение , раздел 4).В этой конфигурации, которая не уникальна, мы обнаружили, что суммирование по первым трем модам было достаточным для объяснения наших данных и было неотличимо от суммирования, включающего дополнительные моды. Модель удовлетворяла нашим трем требованиям: высокочастотная субдиффузия, субдиффузионный блок канала и возврат к обычной диффузии при разрыве звена.

Аппроксимация линейного шума.

Термодинамическое равновесие и линеаризация динамики относительно фиксированной точки позволяют аналитически аппроксимировать линейный отклик и спектральную плотность мощности волосяного пучка и его каналов.Для двух термодинамических переменных, положения пучка X ( t ) и количества открытых каналов n , дается матрица линейных откликов х системы в приближении линейного шума ( SI Приложение , раздел 3). по [2], в которой жесткости k и являются соответственно упругими вкладами стереоцилиарных шарниров и суммой вязкоупругих откликов комплексов каналов в системе отсчета пучка. Сила, связанная с открытием канала через расстояние d , равна , температурные флуктуации количества открытых каналов составляют постоянную ε , а среднее время открытия каналов составляет τ .По теореме о флуктуациях-диссипации ( СИ Приложение , раздел 1) из мнимой части линейного отклика следует спектральная плотность мощности [3]

Спектр мощности флуктуаций положения пучка ) определяется компонентом S _XX матрицы S . Расчеты на основе приближения линейного шума хорошо согласуются с результатами моделирования (рис. 2 A и C ).Оба подхода демонстрируют эффект стука канала и тот факт, что он маскируется включением последовательностей вязкоупругих элементов. Аппроксимация линейного шума облегчает поиск значений параметров для соответствия модели данным, позволяет нам устанавливать пределы и проясняет взаимосвязь между движением пучка и откликом канала.

Рис. 2.

Влияние вязкоупругости на механотрансдукцию: стук канала. ( A ) В канонической модели запорной пружины, в которой отсутствует вязкоупругость, шум в канале оказывает значительное влияние на спектр шума при среднем времени открытия τ  = 1.26 мс. ( B ) На отклик также значительно влияет помеха в канале, когда τ  = 12,6 мс. Как величина, так и частотный спектр явления меняются со средним открытым временем. Чтобы подчеркнуть эффект каналов, жесткость затворной пружины была установлена ​​равной κ = 2000 мкН·м ^-1 , что выше обычно используемого значения 800 мкН·м ^-1 . ( C ) Вязкоупругий компонент последовательно с каждым каналом маскирует вязкость каналов.Блокировка каналов существенно не меняет спектр мощности. Значения установленного параметра были κ = 2000 мкн · M ^-1 , κ , ₁ = 130 мкн · M ^-1 , ξ ₁ = 650 Nn · S · M ^-1 , d  = 3,5 нм и p _{открытый}  = 0,2 ( Приложение SI , рис. S7, уравнение S14 и раздел 3). Демпфирование волосяного пучка за счет воды было установлено на уровне λ = 130 нН·см ^-1 , а жесткость стереоцилиарной системы на уровне k = 70 мкН·м ^-1 .( A и C ) дополнительно устанавливают близкое соответствие между численными оценками (сплошные) и приближенными теоретическими кривыми (штриховые). Численные оценки получены в среднем из 100 симуляций 50 каналов в течение 400 мс. Теоретические кривые рассчитаны в приближении линейного шума; ( B ) показывает только приблизительное значение.

Шум канала.

В канонической модели запорной пружины каналы тесно связаны с движением пучка волос, поэтому их флуктуации и связанная с ними феноменологическая вязкость должны быть очевидны в данных (18).Соответственно, при отсутствии вязкоупругости мы ожидаем различий в спектрах мощности с заблокированными каналами ( SI Приложение , уравнение S20) и незаблокированными ( SI Приложение , уравнение S19). При включении в модель серии вязкоупругости разница между спектрами заметно сокращается (рис. 2 C ). То, что мы наблюдаем меньшую вязкость, чем ожидалось от каналов, можно объяснить как следствие последовательной вязкоупругости. В последовательной модели и на высокой частоте компонент запирающей пружины комплекса кончик-звено накладывает верхний предел на жесткость комплекса и, следовательно, на частоту, при которой каналы эффективно соединяются с пучком волос (рис.2). Сопоставляя данные (рис. 1 E ), мы оцениваем эту жесткость как минимум 2 мН·м ^-1 , значение, согласующееся с недавней оценкой жесткости концевого звена (24) при 50 мН·м. ^-1 .

Частотная избирательность от вязкоупругой релаксации.

Каналы механотрансдукции — это детекторы силы, которые измеряют положение волосяного пучка, ощущая натяжение пружинных затворов. С точки зрения передачи сигнала в конечном итоге имеет значение реакция каналов, а не движение пучка.Добавление вязкоупругих элементов последовательно с каналами, т. е. обобщение литниковой пружины для литниковой вязкоупругости, вводит динамический фильтр верхних частот силы и, следовательно, входного сигнала. Таким образом, в сочетании с фильтром нижних частот, заданным угловой частотой пучка волос в целом, каналы преобразования могут проявлять резонансную чувствительность к стимулу и демонстрировать степень частотной избирательности. Обратите внимание, что вязкоупругая релаксация во многом отличается от Ca ²⁺ -зависимого повторного закрытия канала или быстрой адаптации (25).В то время как последнее может увеличить натяжение, вязкоупругая релаксация снижает натяжение пружин запирания, позволяя каналам закрыться. Такое поведение согласуется с постулируемым элементом релаксации (26, 27).

Компоненты матрицы х (уравнение 2 ) определяют линейную реакцию пучка и каналов на внешние силы. Подобно тому, как на колебания пучка влияет стук каналов, каналы закрываются не только непосредственно тепловыми силами, приложенными к ним, но и внешними силами, воздействующими на пучок.Такое поведение, конечно, необходимо для обеспечения передачи внешних раздражителей. Реакция каналов на движение пучка имеет пик в частотной области, свидетельствующий о частотной избирательности (рис. 3). Этот резонанс, который может быть настроен на определенный диапазон частот, не присутствует ни в одном смещении пучка, ни в канонической модели. Это следствие вязкоупругости, которая имеет потенциальное значение для передачи сигнала. Каналы предпочтительно преобразовывают сигналы в определенном диапазоне частот, в то время как шумы на других частотах подавляются, что обеспечивает улучшенное отношение сигнал/шум.

Рис. 3.

Влияние вязкоупругости на механотрансдукцию: частотный резонанс. В вязкоупругой модели резонанс проявляется в реакции каналов на силу, приложенную к пучку волос. Изменение среднего времени открытия каналов τ изменяет пик линейного отклика. Показаны три значения τ τ τ = τ ₀ = 1,26 мс (желтый), τ = τ ₀ /2 (апельсин) и τ = τ ₀ /4 (красный).Отклик канонической модели показан для сравнения (синий).

Сравнение теории и эксперимента с вязкоупругими модулями.

Чтобы провести параллель между нашей теорией и экспериментами, мы сравнили частотное масштабирование спектров мощности и вязкоупругих модулей реального пучка волос с таковыми из расширенной модели (рис. 4; SI Приложение , раздел 3). ). Масштабирование частоты модуля вязкоупругости пучка волос было получено непосредственно из данных с использованием методов, распространенных в микрореологии ( SI Приложение , раздел 2).Результаты моделирования соответствуют вязкоупругим модулям и спектрам мощности реальных пучков волос до и после применения BAPTA: однозначно вязкоупругие и субдиффузионные, когда механоэлектротрансдукционный аппарат не поврежден, движение становится регулярно диффузионным после отключения стробирующих пружин (рис. 4). .

Рис. 4.

Сравнение расширенной модели с экспериментальными результатами. ( A ) Спектры мощности отображают реакцию реального пучка волос в контрольном препарате (красный) и после того, как кончики звеньев были разделены с помощью BAPTA (синий).( B ) Спектры мощности, предсказанные для последовательной вязкоупругой модели, согласуются с экспериментальными результатами. Значения параметров, использованные для соответствия этому экспериментальному спектру мощности, перечислены в подписи к рис. 2. ( C ) Комплексный модуль вязкоупругости можно определить на основе измерений тепловых флуктуаций волосяного пучка, что дает ценный альтернативный взгляд на реологические свойства. . Поскольку мы установили геометрический фактор равным единице, результирующая величина, показатель модуля и визуализация функции линейного отклика, представляет собой комплексную жесткость пружины с единицами измерения в ньютонах на метр.Действительная часть модуля (непрерывные линии), которая представляет эластичность пучка волос, показана в контрольных условиях (красный цвет) и после разрезания кончиков звеньев с помощью BAPTA (синий цвет). Соответствующая мнимая часть модуля (пунктирные линии) отражает вязкость пучка волос. Заштрихованные области представляют собой 95% доверительные интервалы, полученные путем начальной загрузки. ( D ) Комплексный модуль, предсказанный для расширенной модели с последовательностью вязкоупругости, напоминает наблюдения в обоих экспериментальных условиях.

Обсуждение

Мы объединили традиционные методы исследования слуха с современными методами материаловедения, в частности с экспериментальными и аналитическими инструментами пассивной микрореологии, для изучения механотрансдукции. Охарактеризованы статистические свойства внутреннего механического шума в аппарате механоэлектрического преобразования и определена частотная зависимость связанных с ним вязкоупругих модулей. Затем с помощью моделирования мы изучили последствия этих свойств для сенсорной трансдукции, которые мы обсудим в следующих параграфах.

Общее значение вязкоупругости в сочетании с механически чувствительными каналами состоит в том, что она изменяет характер механического шума, воспринимаемого преобразователем. Поскольку каждый канал снабжен вязкоупругим элементом, выполняющим функции генератора шума и механического фильтра, флуктуации токов, переносимых по разным каналам, декоррелированы и могут быть усреднены. Вторым преимуществом такой схемы является то, что последовательная вязкость может реализовать механизм высвобождения для быстрой адаптации.В сочетании с отрицательной жесткостью этот механизм может обеспечить усиление (28). Третье следствие заключается в маскировке высокой феноменологической вязкости каналов, которая при наличии вязкоупругости мало влияет на движение пучка волос. Это явление приводит к тому, что сопротивление волоскового пучка лишь в несколько раз превышает минимальное значение, определяемое только гидродинамикой (29), а не в сто раз меньше ожидаемого минимума, если бы преобладала вязкость канала (18). Четвертое потенциальное преимущество заключается в том, что вязкоупругость придает комплексу механотрансдукции частотный резонанс.Связь этого явления с другими резонансными свойствами волосяного пучка еще предстоит исследовать. Наконец, мы отмечаем, что вязкоупругость запорной пружины может быть основана на модовой структуре червячной цепи, которая является нелинейной. В принципе, даже небольшое отклонение канала механотрансдукции может значительно уменьшить эффективную жесткость пружины и обеспечить податливость, необходимую для усиления сигнала пучком волосков. Напротив, для достижения такого же смягчения линейной связи необходимо нереально большое конформационное изменение ворот канала, которое превосходит размер типичного ионного канала (30).Таким образом, вязкоупругость аппарата механотрансдукции может иметь ключевое значение для чувствительности уха. Для экспериментальной проверки этой гипотезы потребуются анализы одиночных молекул на изолированных литниковых пружинах или, возможно, очень быстрые механические измерения пучков волос, в которых адаптация заблокирована.

Неудивительно, что волосяной пучок обладает вязкоупругостью, поскольку биополимеры и их комплексы с липидными мембранами по своей природе вязкоупругие. Примечательно, однако, что для воспроизведения экспериментальных результатов достаточно введения в модель хотя бы трех дополнительных механических мод, расположенных либо последовательно, либо параллельно каналу механотрансдукции.Этот результат подразумевает, что вязкоупругость является надежной характеристикой аппарата механоэлектрической передачи и что ее физиологические последствия не зависят от деталей молекулярной реализации.

Методы

Экспериментальные методы.

Экспериментальные процедуры были одобрены Институциональным комитетом по содержанию и использованию животных Рокфеллеровского университета. Саккулы вырезали у взрослых лягушек-быков ( Rana catesbeiana ) и выдерживали в насыщенном кислородом солевом растворе, содержащем 120 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl ₂ , 10 мМ D -глюкозы и 5 мМ Hepes при pH 7.3. После 30-60-минутного переваривания при 20-25 °С в 1 мг·мл коллагеназы ^-1 (тип XI, Sigma Chemical Co.) каждый чувствующий эпителий отделяли от подлежащей соединительной ткани, отолитовую мембрану отделяли. удаляли, эпителий сворачивали по линии зеркальной симметрии и закрепляли на дне экспериментальной камеры золотой электронно-микроскопической сеткой. Лазерная интерферометрия использовалась для измерения движений пучков волос с субнанометровым пространственным и субмиллисекундным временным разрешением (20, 29, 31).Данные были получены одновременно с двумя независимыми лазерными лучами, отфильтрованными с помощью фильтра нижних частот на частоте 20 кГц и выборки с интервалами в 10 мкс. Для спектрального анализа в программе Matlab (MathWorks) использовали многоконусный метод (32).

Подгонка данных по методу максимального правдоподобия.

Спектры модели

были подобраны к данным с помощью процедуры максимального правдоподобия ( SI Приложение , раздел 2). Каждая стандартная ошибка была аппроксимирована как квадратный корень из обратной матрицы Гессе отрицательного логарифмического правдоподобия. Спектры мощности оценивались с помощью многоконусного метода.

Оценка модулей вязкоупругости.

Теорема о флуктуациях-диссипации связывает модуль сдвига вязкоупругого материала с его равновесным спектром мощности ( SI Приложение , раздел 1). Модули оценивались двумя разными методами ( SI Приложение , раздел 2).

Декомпозиция и моделирование режима.

Реакция пучка на стереоцилиарные и тепловые силы может быть эффективно разложена на ряд вязкоупругих мод ( Приложение SI , рис.С6). Эта сеть простых мод в сочетании с нелинейными каналами легла в основу нашего аналитического приближения и численного моделирования. Мы использовали моделирование Ланжевена нелинейных каналов и вязкоупругих режимов в равновесии, чтобы зафиксировать нелинейные эффекты каналов, проверить качество нашей аппроксимации линейного шума и напрямую сравнить модель с экспериментальными данными ( SI Приложение , раздел 3 ).

Олимпиады. Дипломные работы срочно заказать недорого дипломные работы на заказ без предоплаты, частное лицо, список литературы новый

Джойнер, М.С. Основы клинической радиобиологии / М.С. Джойнер, О.Д. Ван дер Когель. — М.: БИНОМ. ЛЗ, 2013. – 600 с.

Кулепанов В.Н. Ионизирующее излучение в гидросфере. Введение в радиобиологию и радиоэкологию гидробионтов: Учебник / В.Н. Кулепанов. – М.: Форум, НИЦ ИНФРА-М, 2013. – 88 с.

Копылова, Н.А. Химия и биология в таблицах и схемах / Н.А. Копылова. – Рн/Д: Феникс, 2013. – 250 с.

Пак В.В. Радиобиология: Учебник / Н.П. Лысенко, В.В. Пак, Л.В. Рогожин; Эд. Н.П. Лысенко. – СПб.: Лань, 2012. – 576 с.

Бауэр, Э.С. Теоретическая биология / Е.С. Бауэр; Составитель и ок. Ага. Голикова; Вход. Искусство. М. Э. Бауэр. – СПб.: Росток, 2013. – 352 с.

Белясова, Н.А. Микробиология: Учебник / Н.А. Белясов. – Минск: Вышейшая школа., 2012. – 443 с.

Брюханов, А.Л. Молекулярная микробиология: Учебник для вузов / А.Л.Л. Брюханов, К.В. Рыбак, А.И. Нетрусов. – М.: МГУ, 2012. – 480 с.

Быков А.С. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учебное пособие для студентов среднего профессионального образования / А.А. Воробьев, А.С. Быков, Е.П. Пашков; Эд. А.А. Воробьев. – М.: Академия ИЦ, 2009. – 288 с.

Воробьев А.А. Основы микробиологии и иммунологии: Учебник для студентов среднего профессионального образования / В.В. Зверев, Е.В. Буданова, А.А. Воробьев; Эд. В.В. Зверев. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 288 с.

Горохова, С.С. Основы микробиологии, производственной санитарии и гигиены: Учебник / С.С. Горохова, Н.А. Прокопенко, Н.В. Косолапова. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 64 с.

Джей, Д.М. Современная пищевая микробиология / Д.М. Джей, доктор медицины Лесснер; пер. с английского Э.А. Баранова. — М.: БИНОМ. ЛЗ, 2012. – 886 с.

Долганова, Н.В. Микробиология рыбы и рыбопродуктов: Учебник / Н.В.В. Долганова, Е.В. Першина, З.К. Хасанов. — СПб.: Лань, 2012. — 288 с.

Ивчатов, А.Л. Химия воды и микробиология: Учебник / А.Л. Ивчатов, В.И. Малов. – М.: НИЦ ИНФРА-М, 2013. – 218 с.

Камышева К.С. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учебник / К.С. Камышев. – Рн/Д: Феникс, 2012. – 281 с.

Караулов А.В. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи / А.В. Караулов, С.А. Быков, А.С. Быков.– М.: БИНОМ, 2012. – 328 с.

Кисленко В.Н. Ветеринарная микробиология и иммунология. Практикум: Учебник / В.Н. Кисленко. – СПб.: Лань, 2012. – 368 с.

Коротяев и А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для медицинских вузов / А.И. Коротяев, С.А. Бабичев. — СПб.: СпецЛит, 2012. — 760 с.

Красникова Л.В. Микробиология: Учебник / Л.В. Красников. — СПб.: Троицкий мост, 2012. — 296 с.

Мармузова Л.V. Основы микробиологии, санитарии и гигиены в пищевой промышленности: Учебник для начального профессионального образования / Л.В. Мармузов. – М.: Академия ИЦ, 2013. – 160 с.

Мартинчик А.Н. Микробиология, физиология питания, санитария: Учебник для студенческих сред. проф. учебных заведений / А.Н. Мартинчик, А.А. Королев, Ю.В. Несвижский. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 352 с.

Мартинчик А.Н. Микробиология, физиология питания, санитария: Учебник для студенческих сред.проф. учебных заведений / А.Н. Мартинчик, А.А. Королев, Ю.В. Несвижский. – М.: Академия ИЦ, 2013. – 352 с.

Нетрусов А.И. Микробиология. Университетский курс: Учебник для студентов учреждений высшего профессионального образования / А.И. Нетрусов, И.Б. Котова. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 384 с.

Прозоркина, Н.В. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учебник для средних специальных медицинских учебных заведений / Н.В. Прозоркина, Л.А. Рубашкин. – Рн/Д: Феникс, 2013. – 378 с.

Просеков А.Ю. Общая биология и микробиология: учебник / А.Ю. Просеков. — СПб.: Просп. Наука, 2012. – 320 с.

Рубина Е.А. Микробиология, физиология питания, санитария: учебник / Е.А. Рубин, В.Ф. Малыгин. – М.: Форум, НИЦ ИНФРА-М, 2013. – 240 с.

Воробьев А.А. Основы микробиологии и иммунологии: Учебник для студентов среднего профессионального образования / В.В. Зверев, Э.В. Буданова, А.А. Воробьев; Эд. В.В. Зверев. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 288 с.

Горохова, С.С. Основы микробиологии, производственной санитарии и гигиены: Учебник / С.С. Горохова, Н.А. Прокопенко, Н.В. Косолапова. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 64 с.

Камышева К.С. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учебник / К.С. Камышев. – Рн/Д: Феникс, 2012. – 281 с.

Мармузова Л.В. Основы микробиологии, санитарии и гигиены в пищевой промышленности: Учебник для начального профессионального образования / Л.В. Мармузов. – М.: Академия ИЦ, 2013. – 160 с.

Прозоркина, Н.В. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учебник для средних специальных медицинских учебных заведений / Н.В. Прозоркина, Л.А. Рубашкин. – Рн/Д: Феникс, 2013. – 378 с.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Воронцов Н.Н. Биология. Общая биология. 10-11 классы: Учебник для общеобразовательных учреждений: Базовый уровень / Н.Н. Воронцов. — М.: Проф., 2012. — 304 с.
2.Дейша-Сионицкая, М.А. Общая и санитарная микробиология с методикой микробиологического исследования: учебник / М.А. Дейша-Сионицкая. – СПб.: Лань, 2016. – 588 с.
3. Захаров, В.Б. Рабочая тетрадь по общей биологии: 9 класс: к: Учебник В.Б. Захарова, А.Г. Мустафина, В.И. Сивоглазова, Н.М. Черновой «Общая биология. 9 класс» / В.Б. Захаров, Е.Т. Захарова, А.Д. Кулаев и В.И. Сивоглазов. — М.: Экспертиза, 2010. — 157 с.
4. Заяц Р.Г. Медицинская биология и общая генетика: Учебник / Р.Г. Заяц, В.Е. Бутвиловский, В.В. Давыдов. – Минск: Вышейшая школа, 2012. – 496 с.
5. Каменский А.А. Биология. Общая биология. 10-11 классы: Учебник для общеобразовательных. учреждений / А.А. Каменский. – М.: Дрофа, 2013. – 367 с.
6. Кисленко В.Н. Ветеринарная микробиология и иммунология. Часть 1. Общая микробиология / В.Н. Кисленко. — М.: КолосС, 2006. — 183 с.
7. Кисленко В.Н. Часть 1. Общая микробиология. В 2-х томах. Ветеринарная микробиология и иммунология: Учебник / В.Н. Кисленко, Н.М. Колычев. – М.: Инфра-М, 2017. – 624 с.
8. Кисленко В.Н. Часть 1. Общая микробиология. В 2-х томах. Ветеринарная микробиология и иммунология: Учебник / В.Н. Кисленко, Н.М. Колычев. – М.: Инфра-М, 2012. – 176 с.
9. Колесников, С.И. Общая биология (для спорта) / С.И. Колесников. – М.: КноРус, 2016. – 416 с.
10. Константинов В.М. Общая биология (ССУЗ) / В.М. Константинов. – М.: Академия, 2018. – 320 с.
11. Константинов В.М. Общая биология.(ССУЗ) / В.М. Константинов. – М.: Академия, 2018. – 320 с.
12. Константинов В.М. Общая биология: Учебник / В.М. Константинов. – М.: Академия, 2016. – 48 с.
13. Мамонтов, С.Г. Общая биология / С.Г. Мамонтов, В.Б. Захаров. – М.: Высшая школа, 2010. – 317 с.
14. Просеков А.Ю. Общая биология и микробиология: учебник / А.Ю. Просеков. — СПб.: Просп. Наука, 2012. – 320 с.
15. Сивоглазов В.И. Биология. Общая биология. Базовый уровень: Учебник для 10-11 классов общеобразовательных учреждений / В.И. Сивоглазов. – М.: Дрофа, 2012. – 381 с.
16. Сивоглазов В.И. Биология. Общая биология: Учебник для вузов / В.И. Сивоглазов, И.Б. Агафонов. – М.: Дрофа, 2010. – 384 с.
17. Сова В.Ф. Общая биология: Учебник для вузов / В.Ф. Сова. — М.: Академический проспект, 2007. — 331 с.
18. Тупикин Е.И. Общая биология с основами экологии и охраны окружающей среды: учебник для начинающих. проф. образование / Е.И. Тупикин. — М.: Академия ИЦ, 2013.— 384 с.
19. Фадеева Е.О. Общая биология: Учебник для студентов общеобразовательных учреждений среднего профессионального образования / В.М. Константинов, А.Г. Резанов, Е.О. Фадеева; Эд. В.М. Константинов. – М.: Академия ИЦ, 2012. – 256 с.
20. Мамонтов, С.Г. Общая биология (сп) / С.Г. Мамонтов, В.Б. Захаров. – М.: КноРус, 2018. – 68 с.
21. Тупикин Е.И. Общая биология с основами экологии и охраны окружающей среды / Е.И. Тупикин. — М.: Академия, 2017.— 16 р.
22. Тупикин Е.И. Общая биология с основами экологии и охраны окружающей среды: Учебник / Е.И. Тупикин. – М.: Академия, 2017. – 16 с.
23. Общая биология: Учебник / Под ред. Константинова В.М.. – М.: Академия, 2018. – 704 с.

Этой книге почти 30 лет, но ее содержание не устарело, и она по-прежнему читается легко и увлекательно. В «Расширенном фенотипе» англичанин Ричард Докинз развивает идею, изложенную в книге «Эгоистичный ген», сделавшей его популярным.Суть ее в том, что именно гены являются основными двигателями эволюции.

Эти 460 страниц — автобиография нобелевского лауреата, одного из ученых, открывших структуру молекулы ДНК и описавших ее в книге «Двойная спираль». Впрочем, «Не быть скучным» вовсе не сложная научная работа. Джеймс Уотсон — любитель рассказывать истории из жизни, причем с непременной самоиронией.

«Рождение сложности» — интересная книга как минимум по двум причинам.Во-первых, автором его является российский ученый — доктор биологических наук, популяризатор науки Александр Марков. Во-вторых, это издание интересно как всем, кто хоть раз задумывался о происхождении жизни на Земле, так и начинающим биологам, которым необходимо привести свои знания по теме в единую и логичную систему.

Сначала книга читается как учебник по биологии, где термины нагромождены друг на друга. Но от остальной и более половины книги доктора биологических наук Олега Коровкина захватывает дух.Он содержит энциклопедический взгляд на растения, обитающие в воде и на суше. И это не столько описание особенностей болотного кипариса или матери и мачехи, сколько рассказ о самой сути жизни в этой загадочной зеленой среде.

Эта книга, пишет британский биолог Арманд Мари Лерой, не столько о человеческом теле, каким нам хотелось бы его видеть, сколько о том, как оно есть — с обилием вариаций и ошибок. Результаты таких ошибок: появление у человека уникальных черт или патологий на грани безобразия.Собственно «Мутанты» — это история человеческого тела, рассказанная с помощью кейсов знаменитых «фриков».

«Структура нашей головы может показаться невероятно сложной, но в ее основе лежит простой и элегантный план. Этот план является общим для всех живых существ с черепом, будь то акулы, костистые рыбы, саламандры или люди», — начинает с самого начала эволюции профессор анатомии, палеонтолог Нил Шубин. И приходит к выводу, что зная устройство бабочки или ланцетника, можно лучше понять работу человеческого организма.

Эти 430 страниц посвящены еще молодой, но уже полной открытий науке о законах и механизмах наследственности и изменчивости. Книга британца Мэтта Ридли была впервые опубликована в 1999 году, но эта рассказанная история генетики до сих пор является одним из самых продаваемых изданий по этой теме во всем мире.

Школьные учебники и пособия:

В.В. Пасечник Биология: бактерии, грибы, растения. 6 класс. М. «Дрофа». 2006

Шапиро Ю.С., Панина Г.Н., Микробиология 10-11 классы; учебное пособие, Вентана-Граф, 2008.- 272 с.

Верзилин Н.М. Путешествие с комнатными растениями. М., Издательство Мещерякова, 2008. – 416 с.

Растительная жизнь. Т. 1-6. Ч. Эд. А.Л. Тахтаджян. М., «Образование». 1982.

Поль де Крю Охотники за микробами. М., «Амфора», 2006.

Билич Г.Л., Крыжановский В.А. Биология. Полный курс. В 3-х томах. Том 2. Ботаника. Оникс. 2009. – 544 с.

Васильев А.Е., Воронин Н.С., Еленевский А.Г. и другие. Ботаника. Морфология и анатомия высших растений. М., «Образование». 1988.

Л.Л. Великанов, Л.В. Горибова, М.В. Горбунова Курс низших растений. М., «Средняя школа». — 1981.

Комарницкий Н.А., Курсанов Л.В., Уранов А.А. Ботаника. Таксономия растений. М., 1975.

Полевой В.В. Физиология растений. М., «Средняя школа» 1989.

Шлегель Г. Общая микробиология. М., «Средняя школа». 1987.

Школьные учебники и пособия:

Дольник В.Р., Козлов М.А. Зоология. Беспозвоночные. 7-й класс. Издательства: АСТ, Астрель, 2002.

Дольник В.Р., Козлов М.А. Биология: Беспозвоночные: Учебное пособие. М., «Просвещение», 2005 г. – 158 с. (Серия атласов для школьников, посвященных различным группам беспозвоночных — от простейших до членистоногих)

Научно-популярная литература:

Акимушкин И.И. Приматы моря. ОЗОН.РУ. 2011. — 108 с.

Жизнь животных Том. 1-3. Ч. изд. В.Е. Соколов. М., «Просвещение», 1989.

В.Э. Кипятков Мир общественных насекомых. Эд. 2-е – Москва: Изд-во ЛКИ, 2007. – 408 с.

Козлов М.А. Не только насекомые. Гидрометеоиздат. 1994. — 224 с.

Наумов Д.В., Пропп М.В., Рыбаков С.Н. Коралловый мир. «Гидрометеоиздат». 1985. — 360 с.

Нинбург Э.А. Животные, о которых учебник умалчивает. Санкт-Петербург. 2010. — 88 с.

Островский А.Н. Владыки Бездны. М., изд-во КМК.2009. – 232 с.

Серавин Л.Н. Простейший. Что это? Л., «Наука», 1984. — 176 с.

Фабр Дж.А. Инстинкт и манеры насекомых. В 2-х томах. М., «Терра». 1993.

Фабр Дж.А. Жизнь насекомых. «Эксмо», 2007. — 703 с. (Сокращенный вариант предыдущей книги)

Халифман И.А. Муравьи. М., «Молодая гвардия», 1963. — 304 с.

Халифман И.А. Пароль скрещенных антенн. М., «Детская литература», 1967. — 413 с.

Халифман И.А. Четырехкрылые корсары. М., «Детская литература». 1982. — 320 с.

Халифман И.А. Пчелы. Рассказ о биологии пчелиной семьи и победах пчеловедения. М., «Языки славянской культуры». 2001. — 280 с.

Учебная и научная литература:

Бей-Биенко Г.Я. Общая энтомология. М., «Средняя школа», 1980.

Догель В.А. Зоология беспозвоночных. М. «Средняя школа», 1981.

Хаусман К. Протозоология.М. «Мир», 1988.

Шарова И. Х., Зоология беспозвоночных, М., 2002. – 592 с.

Школьные учебники и пособия:

Дольник В.Р., Козлов М.А. Зоология. Хордовые. 8 класс. Издательство: АСТ, Астрель, СпецЛит, 2002 г.

Дольник В.Р., Козлов М.А. Биология. Позвоночные животные: учебное пособие. М., «Просвещение», 2005. – 142 с. (Серия атласов для школьников, посвященных различным группам позвоночных — от рыб до млекопитающих)

Научно-популярная литература:

Брэм А.Е. Жизнь животных. В трех томах: 1 том — млекопитающие, 2 том — птицы, 3 том — пресмыкающиеся. Терра, 1992.

Жизнь животных. Т.4-7. Главный Эд. В.Е. Соколов. М., «Просвещение», 1989

Учебная и научная литература:

Билич Г.Л., Крыжановский В.А. Биология. Полный курс. В 3-х томах. Том 3. Зоология. Оникс. 2009. 544 с, ил.

Наумов Н.П., Карташев Н.Н. Зоология позвоночных. В 2-х томах. М., «Средняя школа», 1979.

Ромер А., Парсонс Т. Анатомия позвоночных. В 2 т. М. Мир. 1992.

Хадорн Э., Венер Р. Общая зоология. М., «Мир», 1989.

Школьные учебники и пособия:

С.В. Атлас Барабанова. Биология. Человек. М.: Просвещение, 2007.

Батуев А.С., Кузьмина И.Д., Ноздрачев А.Д., Орлов Р.С., Сергеев Б.Ф. Биология. Человек. 9 класс, 7 изд., М.: Дрофа, 2005.

Колесов Д.В., Маш Р.Д., Беляев И.Н. Биология.Человек. 8 класс. М.: Дрофа, 2010.

Научно-популярная литература:

Дольник В.Р. Непослушный ребенок биосферы. М. «Педагогика-Пресс», 1994; СПб, 2003. (Новая редакция: Дольник В.Р.

).

Тейяр де Шарден П. Феномен человека. М.: «Наука», 1987.

Учебная и научная литература:

Агаджанян Н.А. и др., Основы физиологии человека, 2-е изд., перераб.-М.: РУДН, 2001.-408с.

Билич Г.Л., Крыжановский В.А. Биология. Полный курс. В 3-х томах. Том 1. Анатомия. Оникс. 2009.864 с, ил.

Козинцев А.Г. Проблема границы между человеком и животными: антропологический аспект // Этнографическое обозрение. 1997. № 4.

Козлов В.И. Цехмистренко Т.А. Анатомия центральной нервной системы. М.: «Мир», «Аст», 2003

Ноздрачев А.Д. и др. Принципы физиологии. СПб., «Лань», 2001.

Физиология человека: В 3-х томах.пер. с англ. Эд. Р. Шмидт и Г. Тевс. — 3-е изд. – М.: Издательство «Мир», 2005. Том 1 – 323 с., Том 2 – 314 с., Том 3 – 228 с.

Школьные учебники и пособия:

Беркинблит М.Б., Глаголев С.М., Фуралев В.А. Общая биология. Учебник для 10 класса средней школы. Часть I. М., МИРОС. 1999.- 224 с.

Беркинблит М.Б., Глаголев С.М., Фуралев В.А. Общая биология. Учебник для 10 класса средней школы. Часть II.М., МИРОС. 1999.- 334 с.

Беркинблит М.Б., Чуб В.В. Биология. Экспериментальный учебник для учащихся 6 класса. М., «МИРОС». 1992 — 232 с.

Дымшиц Г.М., Высоцкая Л.В., Бородин П.М. Биология 10-11 классы. Части I и II. Серия «Академический школьный учебник». М. «Образование». 2010.

Каменский А.А., Криксунов Э.А., Пасечник В.В. Биология. Общая биология. 10-11 класс. М.: Дрофа, 2010.

Научно-популярная литература:

Докинз Р.Эгоистичный ген. М. «Мир». 1993.

Колман Ю., Рем К.-Г. Визуальная биохимия. — М.: Мир, 2004.

Плавильщиков Н.Н. Гомункул. Очерки из истории биологии. М., «Детская литература». 1971. — 432 с.

Франк-Каменский М.Д. Важнейшая молекула. М., Наука, 1983. – 160 с.

Франк-Каменский М.Д. Возраст ДНК. — М.: КДУ, 2004

Учебная и научная литература:

Айяла Ф., Кейгер Дж.Современная генетика. М., «Мир», 1988.

Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рафф М., Роберт К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. Т 1-3. М., «Мир», 1995.

Быков В.Л. Цитология и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека) — СПб., СОТИС, 2002

Гилберт С. Биология развития. Т.1-3. М., «Мир», 1996.

Жимулев И.Ф., Общая и молекулярная генетика, Изд-во Сибирского университета, 1998.-430 с.

Заварзин А.А. Сравнительная гистология. СПб, изд. СПбГУ, 2000.

.

Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции. СПб., «Н-Л», 2010.

Комов В.П., Шведова В.Н. Биохимия. — М.: Дрофа, 2004.

Лендингер А. Основы биохимии. М., «Мир», 1985

Левин Б. Джинс. М., «Мир», 1987.

Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология / Под ред. Агентство медицинских новостей, 2007.

Тейлор Д., Грин Н., Стаут В. Биология: в 3-х томах, 3-е изд.- М.: Мир, 2004. Том 1 — 454 с. Том 2 — 436 стр. Том 3- 45 1 стр.

Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию: Учебник для университетов. 4-е изд., испр. и доп. — М.: ИКЦ «Академкнига», 2004. — 495 с.

Чуйкин А.Е. Общая биология, СПб, Политехнический, 2004. -672 с.: ил.

.

Научно-популярная литература:

Миркин Б.М. Что такое растительные сообщества. М., «Наука». 1986. — 164 с.

Хайлов К.М., Юрченко Ю.Ю., Снегирев С.М. От растения к биосфере: Антиучебник. Благотворительный фонд Института Ноосферы. Одесса. Друк. 2005.- 272 с.

Учебная и научная литература:

Бигон М., Харпер Дж., Таунсенд К. Экология людей, популяций и сообществ. В 2 т. М. Мир. 1989.

Бродский А.К. Введение в проблемы биоразнообразия. Издательство Санкт-Петербургского университета. 2002. — 144 с.

Бродский А.К. Краткий курс общей экологии. СПб: Ред. СПбГУ, 1992.

.

Гиляров А.М. Экология населения. М. Изд-во МГУ, 1990. — 191 с.

Нинбург Э.А. Введение в общую экологию (подходы и методы). М.: Товарищество научных изданий КМК, 2005.

Одум Ю. Экология. М.: Мир, 1988, в 2 т.

Пехов А.П. Биология с основами экологии: Учебник. 7-е изд., стерт. – СПб.: Издательство «Лань», 2007.- 688 с.

Пьянка Э. Эволюционная экология. Москва: Мир, 1981.

.

Научно-популярная литература:

Викерс-Рич П., Рич Т. Х., Фентон М. А. Каменная книга: хроника доисторической жизни. «Наука». М. 1997.

Йохансон Д., Го М. Люси: Происхождение человеческой расы. М., «Мир». 1984

Еськов К.Ю. История Земли и жизни на ней: от хаоса к человеку. М., Изд-во НЦ ЭНАС. 2004.- 312 с.

Еськов К.Ю. Удивительная палеонтология. Издательство: НЦ ЭНАС. Серия: О чем умалчивали учебники. 2007.

Животовский Л., Хуснутдинова Е. Генетическая история человечества // В мире науки. 2003. № 7.

Красилов В.А. Нерешенные проблемы теории эволюции. Владивосток: ДВНЦ, 1986.

.

Иорданский Н.Н. Эволюция жизни. Издательский центр «Академия». М. 2001.

А.В. Марков Рождение сложности. Эволюционная биология сегодня: неожиданные открытия и новые вопросы.Издательство Астрель. 2010. — 527 с.

Симпсон Дж. Великая изоляция. История млекопитающих Южной Америки. М., «Мир». 1983. — 256 с.

Янковский Н.К., Боринская С.А. Наша история записана в ДНК // Природа. 2001. № 6.

Учебная и научная литература:

Майр Э. Популяции, виды и эволюция. М., «Мир». 1974. — 460 с.

Тыщенко В.П. Введение в теорию эволюции. СПб, изд.СПбГУ, 1992.

.

Яблоков А.В., Юсуфов А.Г. Эволюционное учение. М., «Средняя школа», 1989.

Научно-популярная литература:

Артст Ф. Умные растения. Как они заманивают и обманывают, предупреждают товарищей, защищаются и зовут на помощь, когда им угрожает опасность. М.: «Ломоносов», 2011, 240 с.

Гудолл Дж. Шимпанзе в природе: поведение. М.: «Мир», 1992.

Лоренц К. Год серого гуся. М.: Мир, 1984.

Лоренц К.Кольцо царя Соломона. М., 1995.

Лоренц К. Человек находит друга. М., 1995.

Лоренц К. Агрессия (так называемое «зло») М., «Амфора», 2001. – 349 с.

Тинберген Н. Поведение животных. М., «Мир», 1978.

Тинберген Н. Социальное поведение животных. М.: Мир, 1993.

Учебная и научная литература:

Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж.И. Основы этологии и генетики поведения. М. «Средняя школа».2002.-384 с.

Сифарт Р.М., Д.Л. Чини. Разум и мышление у обезьян // В мире науки. 1993. № 2-3.

Хинд Р. Поведение животных. М., «Мир», 1975.

Шовен Р. Поведение животных. М., «Мир», 1972.

Свободные радикалы в биологии и окружающей среде

‘)

var buybox = document.querySelector(«[data-id=id_»+ метка времени +»]»).родительский узел

;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.вариант-покупки»)).forEach(initCollapsibles)

функция initCollapsibles(подписка, индекс) {
var toggle = подписка.querySelector(«.цена-варианта-покупки»)
подписка.classList.remove(«расширенный»)
var form = подписка.querySelector(«.форма-варианта-покупки»)

если (форма) {
var formAction = форма.получить атрибут («действие»)
form.setAttribute(«действие», formAction.replace(«/checkout», «/cart»))
document.querySelector(«#ecommerce-scripts»).addEventListener(«load», bindModal(form, formAction, timestamp, index), false)
}

var priceInfo = подписка.querySelector(«.Информация о цене»)
var PurchaseOption = toggle.parentElement

если (переключить && форма && priceInfo) {
переключать.setAttribute(«роль», «кнопка»)
toggle.setAttribute(«tabindex», «0»)

toggle.addEventListener («щелчок», функция (событие) {
var expand = toggle.getAttribute(«aria-expanded») === «true» || ложный
toggle.setAttribute(«aria-expanded», !expanded)
form.hidden = расширенный
если (! расширено) {
покупкаВариант.classList.add («расширенный»)
} еще {
покупкаOption.classList.remove(«расширенный»)
}
priceInfo.hidden = расширенный
}, ложный)
}
}

функция bindModal (форма, formAction, метка времени, индекс) {
var weHasBrowserSupport = window.fetch && Array.from

функция возврата () {
var Buybox = EcommScripts ? EcommScripts.Ящик для покупок: ноль
var Modal = EcommScripts ? EcommScripts.Modal : ноль

if (weHasBrowserSupport && Buybox && Modal) {
var modalID = «ecomm-modal_» + метка времени + «_» + индекс

var modal = новый модальный (modalID)
modal.domEl.addEventListener («закрыть», закрыть)
функция закрыть () {
форма.querySelector(«кнопка[тип=отправить]»).фокус()
}

форма.setAttribute(
«действие»,
formAction.replace(«/checkout», «/cart?messageOnly=1»)
)

form.addEventListener(
«Отправить»,
Buybox.interceptFormSubmit(
Буйбокс.fetchFormAction(окно.fetch),
Buybox.triggerModalAfterAddToCartSuccess(модальный),
консоль.лог,
),
ложный
)

document.body.appendChild(modal.domEl)
}
}
}

функция initKeyControls() {
документ.addEventListener(«keydown», функция (событие) {
if (document.activeElement.classList.contains(«цена-варианта-покупки») && (event.code === «Пробел» || event.code === «Enter»)) {
если (document.activeElement) {
событие.preventDefault()
документ.activeElement.click()
}
}
}, ложный)
}

функция InitialStateOpen() {
var buyboxWidth = buybox.смещениеШирина
;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.опция покупки»)).forEach(функция (опция, индекс) {
var toggle = option.querySelector(«.цена-варианта-покупки»)
var form = option.querySelector(«.форма-варианта-покупки»)
var priceInfo = option.querySelector(«.Информация о цене»)
если (buyboxWidth > 480) {
переключить.щелчок()
} еще {
если (индекс === 0) {
переключать.щелчок()
} еще {
toggle.setAttribute («ария-расширенная», «ложь»)
form.hidden = «скрытый»
priceInfo.hidden = «скрытый»
}
}
})
}

начальное состояниеОткрыть()

если (window.buyboxInitialized) вернуть
window.buyboxInitialized = истина

initKeyControls()
})()

Носимые лазерные допплеровские датчики для оценки нутритивного и шунтового кровотока — Aston Research Explorer

@inproceedings{f42eb4bd991e4473895627d0799942b7,

title = «Носимые лазерные допплеровские датчики для оценки нутритивного и шунтового кровотока»,

04 abstract = «Это исследование» посвящен испытаниям носимого диагностического комплекса, реализующего метод лазерной допплеровской флоуметрии для анализа микроциркуляции крови.Мы проводим предварительное тестирование с привлечением ограниченной группы здоровых добровольцев разного возраста и больных сахарным диабетом 2 типа. В ходе серии измерений в течение 10 минут измеряли параметры микроциркуляции на ладонных поверхностях больших пальцев стопы и на внутренних сторонах верхних третей голеней. Выявлены статистически значимые различия индекса шунтирования, нутритивного и шунтового кровотока в голенях между старшей группой добровольцев и группой больных, а также шунтирующего кровотока в пальцах между младшей и старшей группами добровольцев.»,

keywords = «Старение, Обходной индекс, Сахарный диабет, Лазерная доплеровская ауметрия, Микроциркуляция, Питательный и шунтирующий кровоток»,

автор = «Локтионова {Юлия И.} и Жарких {Елена В.} и Жеребцов , {Евгений А.} и Козлов, {Игорь О.} и Сидоров, {Виктор В.} и Жеребцова, {Ангелина И.} и Соколовский, {Сергей Г.} и Дунаев, {Андрей В.} и Рафаилов, { Эдик У.}»,

note = «Авторское право 2020 SPIE. Одна печатная или электронная копия может быть сделана только для личного пользования.