Підручник 5 клас мерзляк: Книга Математика. 5 клас. Підручник - А. Г. Мерзляк - Україна - 894296 – купить в Украине

Содержание

Скачати підручник 5 клас Математика Мерзляк 2018 рік

Від авторів	З
Умовні позначення	4
Розділ І. НАТУРАЛЬНІ ЧИСЛА І ДІЇ З НИМИ
§ 1. Натуральні числа
1. Ряд натуральних чисел	5
2. Цифри. Десятковий запис натуральних чисел	7
• Як рахували в давнину	12
• Як називають «числа-велетні»	15
3. Відрізок. Довжина відрізка	15
• Від ліктів та долонь до метричної системи	25
4. Площина. Пряма. Промінь	27
• Про лляну нитку та лінії	31
5. Шкала. Координатний промінь	33
6. Порівняння натуральних чисел	39
Завдання № 1 «Перевірте себе» в тестовій формі	45
Головне в параграфі 1	46
§ 2. Додавання і віднімання натуральних чисел
7. Додавання натуральних чисел. Властивості додавання	47
8. Віднімання натуральних чисел	52
9. Числові і буквені вирази. Формули	59
• Мова, яка зрозуміла всім	64
10. Рівняння	65
11. Кут. Позначення кутів	69
12. Види кутів. Вимірювання кутів	73
13. Многокутники. Рівні фігури	80
14. Трикутник і його види	84
15. Прямокутник	89
Завдання № 2 «Перевірте себе» в тестовій формі	94
Головне в параграфі 2	95
§ 3. Множення і ділення натуральних чисел
16. Множення. Переставна властивість множення	97
17. Сполучна і розподільна властивості множення	105
18. Ділення	110
19. Ділення з остачею	121
20. Степінь числа	125
21. Площа. Площа прямокутника	128
22. Прямокутний паралелепіпед. Піраміда	134
23. Об’єм прямокутного паралелепіпеда	142
24. Комбінаторні задачі	148
Завдання № 3 «Перевірте себе» в тестовій формі	153
Головне в параграфі 3	154
Розділ II. ДРОБОВІ ЧИСЛА І ДІЇ З НИМИ
§ 4. Звичайні дроби
25. Уявлення про звичайні дроби	156
• «Потрапити в дроби»	165
26. Правильні і неправильні дроби. Порівняння дробів	166
27. Додавання і віднімання дробів з однаковими знаменниками	173
28. Дроби і ділення натуральних чисел	177
29. Мішані числа	179
Завдання № 4 «Перевірте себе» в тестовій формі	187
Головне в параграфі 4	188
§ 5. Десяткові дроби
30. Уявлення про десяткові дроби	190
• Від шістдесяткових до десяткових дробів	195
31. Порівняння десяткових дробів	196
32. Округлення чисел	200
33. Додавання і віднімання десяткових дробів	205
Завдання № 5 «Перевірте себе» в тестовій формі	212
34. Множення десяткових дробів	213
35. Ділення десяткових дробів	221
36. Середнє арифметичне. Середнє значення величини	232
37. Відсотки. Знаходження відсотків від числа	236
38. Знаходження числа за його відсотками	244
Завдання № 6 «Перевірте себе» в тестовій формі	249
Головне в параграфі 5	250
Вправи для повторення за курс 5 класу	252
Відповіді та вказівки до вправ	263
Відповіді до завдань «Перевірте себе» в тестовій формі	267
Предметний покажчик	268

Підручник математика для 5 класу Мерзляк Полонський

Предмет: Математика
Клас: 5
Автори: А.Г. Мерзляк, В.Б. Полонський
Рік видання: 2013

Сторінки:

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351

Мерзляк Математика 5 клас Підручник купити

Добавить отзыв

ISBN: 9789664742143

Автор книги: А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир.

Издательство: ГІмназІя

Страниц: 272

Язык: украинский

Обычная цена: 250,00 грн.

Особое предложение: 182,50 грн.

Количество:

Добавить в корзину

Краткая информация

Учебник Мерзляк Математика 5 класс состоит из двух разделов и 38 пунктов.
В учебнике Мерзляк 5 класс каждый из разделов начинается с теоретического материала.
Удачно выделены термины, правила и математические утверждения, для более быстрого усвоения.

Много задач для повторения и самостоятельного решения, но начинать их решать нужно только после усвоения теоретического материала.
В учебнике представлены задания разных уровней сложности по новым методикам образования.

Скрыть

Россия напала на Украину!

Мы, украинцы, надеемся, что вы уже знаете об этом. Ради ваших детей и какой-либо надежды на свет в конце этого ада – пожалуйста, дочитайте наше письмо .

Всем нам, украинцам, россиянам и всему миру правительство России врало последние два месяца.

Нам говорили, что войска на границе “проходят учения”, что “Россия никого не собирается захватывать”, “их уже отводят”, а мирное население Украины “просто смотрит пропаганду”. Мы очень хотели верить вам.

Но в ночь на 24-ое февраля Россия напала на Украину, и все самые худшие предсказания стали нашей реальностью .

Киев, ул. Кошица 7а. 25.02.2022

Это не 1941, это сегодня. Это сейчас.

Больше 5 000	русских солдат убито в не своей и никому не нужной войне
Более 300	мирных украинских жителей погибли
Более 2 000	мирных людей ранено

Под Киевом горит нефтебаза – утро 27 февраля, 2022.

Нам искренне больно от ваших постов в соцсетях о том, что это “все сняли заранее” и “нарисовали”, но мы, к сожалению, вас понимаем.

Неделю назад никто из нас не поверил бы, что такое может произойти в 2022.

Метро Киева, Украина — с 25 февраля по сей день

Мы вряд ли найдем хоть одного человека на Земле, которому станет от нее лучше. Три тысячи ваших солдат, чьих-то детей, уже погибли за эти три дня. Мы не хотим этих смертей, но не можем не оборонять свою страну.

И мы все еще хотим верить, что вам так же жутко от этого безумия, которое остановило всю нашу жизнь.

Нам очень нужен ваш голос и смелость, потому что сейчас эту войну можете остановить только вы. Это страшно, но единственное, что будет иметь значение после – кто остался человеком.

ул. Лобановского 6а, Киев, Украина. 26.02.2022

Это дом в центре Киева, а не фото 11-го сентября. Еще неделю назад здесь была кофейня, отделение почты и курсы английского, и люди в этом доме жили свою обычную жизнь, как живете ее вы.

P.S. К сожалению, это не “фотошоп от Пентагона”, как вам говорят. И да, в этих квартирах находились люди.

«Это не война, а только спец. операция.»

Это война.

Война – это вооруженный конфликт, цель которого – навязать свою волю: свергнуть правительство, заставить никогда не вступить в НАТО, отобрать часть территории, и другие. Обо всем этом открыто заявляет Владимир Путин в каждом своем обращении.

«Россия хочет только защитить ЛНР и ДНР.»

Это не так.

Все это время идет обстрел городов во всех областях Украины, вторые сутки украинские военные борются за Киев.

На карте Украины вы легко увидите, что Львов, Ивано-Франковск или Луцк – это больше 1,000 км от ЛНР и ДНР. Это другой конец страны. 25 февраля, 2022 – места попадания ракет

25 февраля, 2022 – места попадания ракет «Мирных жителей это не коснется. «

Уже коснулось.

Касается каждого из нас, каждую секунду. С ночи четверга никто из украинцев не может спать, потому что вокруг сирены и взрывы. Тысячи семей должны были бросить свои родные города.
Снаряды попадают в наши жилые дома.

Больше 1,200 мирных людей ранены или погибли. Среди них много детей.
Под обстрелы уже попадали в детские садики и больницы.
Мы вынуждены ночевать на станциях метро, боясь обвалов наших домов.
Наши жены рожают здесь детей. Наши питомцы пугаются взрывов.

«У российских войск нет потерь.»

Ваши соотечественники гибнут тысячами.

Нет более мотивированной армии чем та, что сражается за свою землю.
Мы на своей земле, и мы даем жесткий отпор каждому, кто приходит к нам с оружием.

«В Украине – геноцид русскоязычного народа, а Россия его спасает. «

Большинство из тех, кто сейчас пишет вам это письмо, всю жизнь говорят на русском, живя в Украине.

Говорят в семье, с друзьями и на работе. Нас никогда и никак не притесняли.

Единственное, из-за чего мы хотим перестать говорить на русском сейчас – это то, что на русском лжецы в вашем правительстве приказали разрушить и захватить нашу любимую страну.

«Украина во власти нацистов и их нужно уничтожить.»

Сейчас у власти президент, за которого проголосовало три четверти населения Украины на свободных выборах в 2019 году. Как у любой власти, у нас есть оппозиция. Но мы не избавляемся от неугодных, убивая их или пришивая им уголовные дела.

У нас нет места диктатуре, и мы показали это всему миру в 2013 году. Мы не боимся говорить вслух, и нам точно не нужна ваша помощь в этом вопросе.

Украинские семьи потеряли больше 1,377,000 родных, борясь с нацизмом во время Второй мировой. Мы никогда не выберем нацизм, фашизм или национализм, как наш путь. И нам не верится, что вы сами можете всерьез так думать.

«Украинцы это заслужили.»

Мы у себя дома, на своей земле.

Украина никогда за всю историю не нападала на Россию и не хотела вам зла. Ваши войска напали на наши мирные города. Если вы действительно считаете, что для этого есть оправдание – нам жаль.

Мы не хотим ни минуты этой войны и ни одной бессмысленной смерти. Но мы не отдадим вам наш дом и не простим молчания, с которым вы смотрите на этот ночной кошмар.

Искренне ваш, Народ Украины

Оценка прироста и биомассы полевого гороха в начале сезона для селекции дивергентных идеотипов с помощью проксимального зондирования Для сбора данных полевых испытаний были развернуты удаленные датчики.

•

Вегетативные индексы (VI), полученные от обоих датчиков, были положительно связаны с урожайностью биомассы полевого гороха.

•

Площадь под кривой NDVI позволяет ранжировать сорта полевого гороха на основе силы роста.

•

ВИ в сочетании с биплотами AMMI и GGE идентифицировали признаки растений для специфической адаптации.

Резюме

Цели этого исследования состояли в том, чтобы (i) протестировать вегетационные индексы (VI) наземного и авиационного дистанционного зондирования (VI) для отбора селекционных линий на основе признаков, (ii) улучшить наше понимание связи между измеряемыми растениями признаков и показаний, полученных с помощью активных и пассивных датчиков, и (iii) установить оптимальное время для оценки роста по отношению к силе роста полевого гороха и урожайности семян.Мультиспектральные датчики были развернуты вместе с портативными кругами на полях (CC) и датчиком, установленным на беспилотном летательном аппарате (БПЛА), для сбора данных полевых испытаний, проведенных в период с 2017 по 2020 год в Беуле и Хоршаме в Виктории и Йенде, Вагга-Вагга и Ардлетан в Нью-Йорке. Южный Уэльс в Австралии. Результат показал, что нормализованный разностный вегетационный индекс (NDVI), полученный с помощью пассивного воздушного датчика (БПЛА), сильно и значимо коррелировал с NDVI, полученным с помощью наземного активного датчика (CC) в обоих Beulah (R ² = 0 .85; п = 1165; p < 0,001) и Horsham (R ² = 0,77; n = 210; p < 0,001). Оба метода показали схожие тенденции NDVI в ранжировании генотипов гороха. Основываясь на данных полевых испытаний за три сезона, NDVI, полученный как с датчиков CC, так и с датчиков БПЛА, был линейно связан с производством биомассы во время роста перед смыканием полога. В условиях ограничения воды урожай семян положительно коррелировал с показателями NDVI. Меры, рассчитанные на основе площади под кривой NDVI в течение всего вегетационного периода, а также модель аддитивного основного эффекта и мультипликативного взаимодействия (AMMI) выявили сорта с высокими показателями жизнеспособности (высокий NDVI).В целом, высокая оценка силы роста коррелировала с урожайностью семян в условиях низкой урожайности. Из этих результатов выяснилось, что более высокая энергия помогает достигать более высоких урожаев в более засушливых условиях, однако это коррелировало с более низкими урожаями в более благоприятных условиях.

Ключевые слова

Круги на полях

Горох полевой

NDVI

БПЛА

Индексы растительности

Рекомендованные статьиСсылки на статьи (0)

Els Bevier Published by.V.

Ссылки на статьи

Дистанционное зондирование | Бесплатный полнотекстовый | Определение оптимальных длин волн как признаков болезни с использованием гиперспектрального датчика и машинного обучения

1. Введение

Арахис (Arachis hypogaea L.) — важная масличная культура, выращиваемая в тропических и субтропических регионах по всему миру, в основном из-за ее семян, которые содержат высококачественные содержание белка и масла [1,2]. Растение арахиса необычное, потому что, несмотря на то, что оно цветет над землей, развитие стручков, содержащих съедобные семена, происходит под землей [3], что делает эту культуру склонной к заболеваниям, передающимся через почву.

Стеблевая гниль арахиса, вызываемая Athelia rolfsii (Curzi) C.C. Tu & Kimbrough (анаморфа: Sclerotium rolfsii Sacc.) — одно из наиболее экономически важных заболеваний, передающихся через почву, при выращивании арахиса [4]. Заражение A. rolfsii обычно происходит сначала на тканях растений у поверхности почвы в середине-конце сезона после смыкания полога [4]. Плотный растительный покров обеспечивает влажный микроклимат, благоприятный для заражения патогенами и развития болезней при высоких температурах (~30 °C) [5,6].Тем не менее, густой полог растений не только предотвращает попадание фунгицидов, наносимых на листву, ниже полога, где первоначально происходит заражение A. rolfsii, но также блокирует визуальную проверку признаков и симптомов болезни. Точная и эффективная диагностика болезней растений и их возбудителей очень важна. критический первый шаг к разработке эффективных стратегий управления [7,8,9]. В настоящее время оценка заболеваний стеблевой гнилью арахиса основана на визуальном осмотре признаков и симптомов этого заболевания.

Грибок, А.rolfsii, характеризуется наличием белого мицелия и коричневых склероциев на поверхности почвы и инфицированных тканях растений [4,10]. Начальным симптомом у растений, зараженных A. rolfsii, являются водянистые поражения на инфицированных тканях [11], а первыми явными лиственными симптомами являются увядание боковой ветви, основного стебля или всего растения [4]. Для выявления болезни на коммерческих полях рекомендуется обход в случайном порядке и выбор множества участков на поле (~ 1,25 участков на гектар и ≥ 5 участков на поле) для точной оценки ситуации в поле в целом [12].Поля арахиса следует осматривать раз в неделю после разметки растений [13], поскольку для принятия своевременных решений по управлению посевами требуется более раннее обнаружение до того, как болезнь станет широко распространенной. Существующий метод разведки, основанный на визуальной оценке, является трудоемким и требует много времени для крупных коммерческих полей, и существует высокая вероятность пропуска очагов заболевания.

Болезни, передающиеся через почву, в том числе стеблевая гниль арахиса, обычно имеют неоднородное распространение, считающееся очагами болезни в поле. Распространение болезней, передающихся через почву, обычно связывают с расширением очагов этих заболеваний.Если горячие точки могут быть обнаружены относительно рано, к остальной части поля можно применить превентивные методы управления, такие как применение фунгицидов. Таким образом, необходимо разработать новый метод, который может точно и эффективно выявлять это заболевание. Недавние достижения цифровых технологий, включая гиперспектральные системы, расширяют их применение в сельском хозяйстве, включая фенотипирование растений для обнаружения заболеваний [14,15,16,17]. Гиперспектральные датчики доказали свой потенциал для раннего обнаружения болезней растений в различных системах «растение-патоген» [8,9,18,19,20,21,22,23,24,25,26].Визуальные методы оценки болезни основаны только на восприятии красного, синего и зеленого цветов, тогда как гиперспектральные системы могут измерять изменения отражательной способности в спектральном диапазоне обычно от 350 до 2500 нм при достаточном освещении [15,16,27].

Патогены растений и болезни растений могут изменять оптические свойства листьев путем изменения структуры листа и химического состава зараженных листьев или появления структур патогенов на листве [14,15]. В частности, отражательная способность листьев в видимой области (от 400 до 700 нм), в ближней инфракрасной (БИК) области (от 700 до 1000 нм) и в коротковолновой инфракрасной (КВИК) области (от 1000 до 2500 нм) обычно связана на содержание пигмента листа, структуру клеток листа, химический состав листа и содержание воды соответственно [14,28,29].Типичное гиперспектральное сканирование может генерировать данные об отражении для сотен полос. Этот большой объем многомерных данных создает проблему для анализа данных для определения информативных длин волн, которые непосредственно связаны с состоянием здоровья растений [14,30]. Методы выделения признаков и выбора признаков/полос обычно применяются к гиперспектральным данным для удаление спектральной избыточности [31,32]. Например, некоторые методы выделения признаков проецируют исходные многомерные данные в другое пространство признаков с меньшей размерностью [33,34], а одним из наиболее часто используемых методов выделения признаков является преобразование главных компонентов [35].

Методы выбора полосы уменьшают размерность гиперспектральных данных за счет выбора подмножества длин волн [32,36]. Для обнаружения заболеваний растений использовались различные алгоритмы выбора полос, такие как алгоритм Relief-F на основе экземпляров [37], генетические алгоритмы [24], частичный метод наименьших квадратов [8,20] и случайный лес [38]. В отличие от методов выделения признаков, которые могут изменить физический смысл исходных гиперспектральных данных во время преобразования, методы выбора полос сохраняют спектральное значение выбранных длин волн [32,36,39].В последние годы применение методов машинного обучения (МО) в системах растениеводства быстро растет, особенно для обнаружения болезней растений [30,40,41,42]. Машинное обучение относится к вычислительным алгоритмам, которые могут учиться на данных и выполнять задачи классификации или кластеризации [43], которые подходят для выявления закономерностей и тенденций больших объемов данных, таких как гиперспектральные данные [15,30,41].

Библиотека scikit-learn предоставляет ряд функций для различных подходов к машинному обучению, методов уменьшения размеров и методов выбора признаков [44].Результаты одного из наших предыдущих исследований показали, что гиперспектральные радиометрические данные позволяют различать инокулированные растения арахиса и инокулированные A. rolfsii на основе визуального осмотра спектров листьев после появления визуальных симптомов [45]. Для более точного определения важных спектральных длин волн, которые являются лиственными признаками заражения арахиса A. rolfsii, в этом исследовании был использован подход машинного обучения для дальнейшего анализа данных спектральной отражательной способности, собранных со здоровых и больных растений арахиса, зараженных A.рольфсии. Конкретные цели заключались в том, чтобы (1) сравнить эффективность различных методов машинного обучения для классификации здоровых растений арахиса и растений, инфицированных A. rolfsii, на разных стадиях развития болезни, (2) сравнить верхние длины волн, выбранные при выборе различных признаков.

методов, и (3) разработать метод выбора основных функций с настраиваемой минимальной длиной волны.

4. Обсуждение

В этом исследовании мы сравнили девять методов классификации растений с разной степенью тяжести заболевания, используя длины волн отражения в качестве входных данных.Для двухклассовой классификации все методы, кроме LDA, работали хорошо и одинаково. Одна из возможных причин заключается в том, что метод LDA основан на линейной комбинации признаков, и классы не могут быть разделены линейными границами. Для трехклассовой классификации NB и MLPNN не работали так же хорошо, как другие методы. NB предполагает, что различные входные характеристики не зависят друг от друга, что неверно для данных гиперспектральной отражательной способности. MLPNN — это подход на основе нейронной сети, который обычно требует большего количества выборок для обучения из-за высокой сложности модели.Для пятиклассовой классификации RF, SVM, GBoost и XGBoost работают одинаково и немного лучше, чем PLSDA. PLSDA широко используется в спектральном анализе данных, потому что эти методы проецируют исходные данные в скрытые структуры, которые могут помочь устранить эффект мультиколлинеарности в матрице признаков. Интересно, что RF, SVM и GBoost работали так же, как PLSDA с нашим набором данных; несмотря на это, RF, SVM и GBoost явно не обрабатывают структуру зависимостей входных функций.Эти разные методы также показали интересные различия в важных функциях, которые были выбраны для прогнозирования, как обсуждается в следующих параграфах.

В этом исследовании мы также сравнили один метод выделения признаков (PCA) и пять методов выбора признаков в библиотеке scikit-learn, чтобы определить наиболее важные длины волн для различения здоровых и больных растений арахиса, инфицированных A. rolfsii в условиях контролируемые условия. Также был разработан новый метод для выбора лучших длин волн с заданным расстоянием.Метод удаленных длин волн может использовать большую часть широкого спектрального диапазона, охватываемого гиперспектральными датчиками, и облегчает разработку спектральных индексов для конкретных заболеваний и фильтров мультиспектральных камер. В конечном счете, разработанные спектральные индексы или фильтры для конкретных болезней можно использовать в качестве инструмента для обнаружения начала вспышек болезней в полевых условиях и для руководства внедрением профилактических тактик управления, таких как применение фунгицидов для конкретных участков.

Для применения к гиперспектральным данным рекомендуются несколько методов выбора признаков или совокупность нескольких методов, поскольку выбранные длины волн зависят от используемых методов выбора признаков [55,56].Интересно, что SFM и RFE выбрали одинаковые длины волн с немного разными рейтингами, используя оценщик RF, но выбрали разные длины волн, используя оценщик SVML. В целом, метод хи-квадрат, как правило, выбирает соседние длины волн из относительно узких спектральных областей, в то время как методы RFE с оценкой SVML или RF выбирают длины волн, разбросанных по разным областям спектра. Эти методы, основанные на машинном обучении, предпочтительны из-за мультиколлинеарности гиперспектральных данных, особенно среди длин волн в узких спектральных областях.

Несколько длин волн неоднократно выбирались в качестве основных признаков с помощью различных методов отбора признаков, в том числе в области VIS (501 и 505 нм), области красного края (686, 690 и 694 нм) и области NIR (884 нм). Отражательная способность при 500 нм зависит от комбинированного поглощения хлорофилла а, хлорофилла b и каротиноидов, тогда как отражательная способность около 680 нм контролируется исключительно хлорофиллом а [57,58]. Сообщается, что коэффициент отражения при 885 нм чувствителен к общему хлорофиллу, биомассе, индексу площади листа и белку [59].Концентрация хлорофилла и содержания каротиноидов в листьях может изменяться во время развития болезни стеблевой гнили арахиса, о чем свидетельствует обесцвечивание и увядание листвы. Изменения содержания пигмента в листьях могут быть вызваны повреждением тканей стебля и накоплением токсичных кислот в растениях арахиса при заражении A. rolfsii. Увядание листвы является частым признаком заражения растений арахиса A. rolfsii [4].

и растения в условиях низкой влажности почвы/засухи [60,61,62].Однако по сравнению с увяданием всего растения, вызванным засухой, типичным лиственным признаком растений арахиса на ранней стадии заражения A. rolfsii является увядание отдельной боковой ветви или основного стебля [4]. Кроме того, считается, что увядание растений, инфицированных A. rolfsii, вызывается щавелевой кислотой, образующейся в ходе патогенеза [63,64]. В нашем исследовании были определены две длины волны, включая 505 и 884 нм. Эти длины волн использовались в предыдущем отчете Moshou et al. о пшенице в условиях засухи.[65]. Недавно сообщалось об индексах цвета RGB для оценки увядания листьев арахиса в условиях засухи [62]. Насколько нам известно, несколько других длин волн, определенных в нашем исследовании, включая 242, 274 и от 690 до 694 нм, не были зарегистрированы в других системах болезней растений. Дальнейшие исследования должны изучить способность как общих, так и уникальных длин волн, определенных в этом исследовании и предыдущих отчетах, различать растения арахиса в условиях стресса от засухи и растения, инфицированные почвенными патогенами, включая A.

rolfsii. Биологию патогенов и физиологию болезней следует принимать во внимание при обнаружении и дифференциации болезней растений с помощью дистанционного зондирования [8,37], что верно и для выбора гиперспектральных полос при фенотипировании симптомов болезней растений. По сравнению с заражением лиственными патогенами, которые непосредственно взаимодействуют с листьями растений, заражение почвенными патогенами, как правило, сначала повреждает корневую или сосудистую системы растений, прежде чем вызывать какие-либо лиственные симптомы. Это может объяснить, почему длины волн, определенные в этом исследовании для обнаружения стеблевой гнили, отличались от тех, о которых сообщалось ранее для обнаружения лиственных болезней у различных культур или деревьев [8, 20, 21, 26, 37, 38, 66].Ранее болезнь угольной гнили у сои выявляли с помощью гиперспектральной визуализации, и авторы выбрали 475, 548, 652, 516, 720 и 915 нм с помощью генетического алгоритма и SVM [24]. В предыдущем отчете [24] заражение тканей стебля патогенами измеряли методом деструктивного отбора проб, а в этом исследовании отражательную способность листьев на стеблях арахиса, инфицированных A.

rolfsii, измеряли с помощью портативного гиперспектрального датчика неразрушающим методом. Независимо от того, использовались ли все полосы или удаленные первые 10 ранжированных длин волн, точность классификации была от низкой до средней для больных растений арахиса из классов «предсимптомный» и «легкий».Пять классов были разделены на категории исключительно на основе визуального осмотра симптомов заболевания. Неизвестно, произошло ли заражение инокулированных растений класса «Бессимптомные». Было обнаружено, что увядание терминальных листьев, первый наблюдаемый лиственный симптом, обратимо и является потенциальной реакцией на тепловой стресс [45]. Растения с этим обратимым симптомом поникания были включены в класс «Мягкий», что может частично объяснить низкую точность для этого класса. Будущие исследования, направленные на выявление болезней растений на ранних стадиях заражения, могут включать некоторые качественные или количественные оценки развития болезни с использованием микроскопии или количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) в сочетании с гиперспектральными измерениями.

границ | На пути к лучшему пониманию дефицита миграции нейронов при расстройствах аутистического спектра

Введение

Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой гетерогенные нарушения развития, имеющие как сильную генетическую основу, так и влияние окружающей среды. Основные симптомы РАС включают плохие социальные навыки, нарушение языковых способностей и ограниченные интересы или повторяющееся/стереотипное поведение. Эти симптомы появляются во время раннего постнатального развития аутичных детей (Dietert et al., 2011; Целомудрие и Лебойе, 2012 г.; Джесте и Гешвинд, 2014). Клеточная этиология РАС включает одну или несколько аномалий событий развития, включая нейрогенез, миграцию нейронов, проекцию аксонов, развитие дендритов, формирование шипов, синаптогенез и ремоделирование синапсов. Обычно считается, что в мозге аутистов возникает сниженный ГАМКергический тормозной тонус (Ferguson and Gao, 2018), что приводит к изменению баланса возбуждения/торможения (E/I) в цепях мозга, связанных с РАС (Bozzi et al. , 2018; Фергюсон и Гао, 2018 г.). В настоящее время не существует эффективного лечения РАС, в первую очередь из-за плохого понимания того, как генетические дефекты и факторы окружающей среды изменяют структуру и функцию соответствующих мозговых цепей.

Миграция нейронов является фундаментальным событием в развитии нейронных сетей. После образования в зародышевых зонах молодые нейроны активно мигрируют в определенные области мозга, где соединяются с функциональными цепями. Подвижность и траектория мигрирующих нейронов регулируются как внеклеточными факторами, так и внутриклеточными сигнальными каскадами (Hatanaka et al., 2016). Миграция нейронов в развивающемся мозге очень чувствительна к различным физическим, химическим и биологическим воздействиям, а также к генетическим мутациям. Дефекты молекулярного механизма миграции нейронов приводят к неправильной локализации пораженных нейронов. Последующие пороки развития и нарушения работы различных мозговых цепей считаются важной этиологией множественных нарушений развития нервной системы, включая эпилепсию, умственную отсталость, дислексию, шизофрению и РАС (Galaburda et al. , 1985; Чанг и др., 2005 г.; Геррини, 2005 г.; Александр и др., 2006; Wegiel и др., 2010). Помимо миграции нейронов, генетические факторы и факторы окружающей среды также влияют на др. процессы развития, включая рост и поиск пути аксонов, разветвление и обрезку дендритов, морфогенез шипиков, формирование и ремоделирование синапсов. В современных исследованиях нарушений развития нервной системы большое внимание уделяется роли факторов риска в формировании и ремоделировании синапсов. Однако взаимосвязь между дефицитом миграции нейронов и функциональными дефектами мозговых цепей в значительной степени игнорировалась.Для основанной на механизмах терапии нарушений развития нервной системы важно выяснить, являются ли дефициты миграции нейронов общими характеристиками заболевания и как аберрантная миграция нейронов приводит к дефектам функции связанных с заболеванием мозговых цепей. Этот обзор посвящен дефициту миграции нейронов при РАС. В дополнение к обзору клинических, невропатологических и экспериментальных данных о дефиците миграции нейронов при РАС мы, с трансляционной точки зрения, также обсуждаем, как распространенный дефицит миграции нейронов возникает в мозге аутистов, как создается гетерогенность фенотипа заболевания и как аберрантные нейроны миграция механически связана с дефицитом мозговой цепи. Также обсуждается потенциал лечения РАС, связанного с дефицитом миграции нейронов, путем восстановления миграции нейронов.

Являются ли дефициты миграции нейронов общими нейропатологическими характеристиками РАС?

Деформация мозга аутистов из-за аберрантной миграции нейронов

С точки зрения лечения РАС важно определить, является ли дефицит миграции нейронов общим признаком РАС. С помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) часто выявляются различные формы пороков развития головного мозга у некоторых аутичных людей, включая изменение объема мозга, особенно объема мозжечка, лобных долей и лимбической системы; увеличенные желудочки головного мозга; уменьшенная толщина коры; различные виды гетеротопий; аномальная извилистость коры; и аномальный объем белого вещества (Acosta and Pearl, 2004; Ke et al., 2008; Скотт и др., 2009 г.; Никл-Джокшат и др., 2012; Ян и др., 2016). Уменьшение объема определенных областей мозга рассматривалось как свидетельство дефицита миграции нейронов при РАС (Peterson, 1995). Однако, поскольку другие процессы развития, в том числе пролиферация нейронных клеток-предшественников, генерация нейронов и глиальных клеток, рост и сокращение нейритов, а также выживание клеток, также напрямую влияют на объем мозга, МРТ-обнаружения объемных изменений в областях мозга, связанных с РАС, являются неопределенными. не является прямым указанием на аномальную миграцию нейронов.Структурные аномалии головного мозга, обнаруживаемые с помощью МРТ, которые более непосредственно связаны с дефицитом миграции нейронов, включают лиссэнцефалию и различные типы гетеротопий. В развитии коры головного мозга, гиппокампа и мозжечка млекопитающих миграция нейронов, направляемая радиальными глиальными волокнами (радиальная миграция), важна для формирования ламинарной архитектуры и, в конечном счете, правильного формирования синаптических связей нейронов (Hatten, 2002). Аномальная радиальная миграция является основной причиной структурных аномалий в этих областях мозга.Часто сообщалось о случаях РАС, связанных с пахигирией, дисплазией и гетеротопией (Korkmaz et al. , 2006; Beal, 2014; Zare et al., 2019), что указывает на аномальную радиальную миграцию у этих людей.

Остается неясным, насколько часто эти структурные аномалии встречаются при РАС и у типично развивающихся сверстников из-за отсутствия систематического сравнения и последовательности в клинических исследованиях изображений. Тем не менее, несколько небольших исследований выявили частоту 30-50% случаев РАС (таблица 1).В одном исследовании МРТ сообщалось о пороках развития коры головного мозга у 7 из 13 высокофункциональных мужчин с аутизмом, включая полимикрогирию у 5 человек, шизэнцефалию и макрогирию у 1 субъекта и макрогирию у 1 субъекта. Ни в одном из 13 совпадающих контролей не было выявлено каких-либо корковых аномалий. Эти структурные аномалии коры, как полагают, возникают из-за дефицита радиальной миграции корковых нейронов в течение первых 6 месяцев беременности (Piven et al., 1990). Исследование, сочетающее позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и МРТ у 13 младенцев с аутизмом, показало, что у 5 из 13 аутичных субъектов обнаруживались аномалии миграции нейронов (фокальная пахигирия) (Schifter et al. , 1994). Посмертный МРТ-анализ головного мозга 13 аутичных и 14 контрольных субъектов выявил подкорковые, перивентрикулярные, гиппокампальные и мозжечковые гетеротопии у 4 аутичных субъектов (Wegiel et al., 2010). Процент аутичных людей с выявляемыми на МРТ структурными аномалиями, вызванными аномальной миграцией нейронов, сильно различается в этих исследованиях, возможно, из-за различий в отборе пациентов, разрешении изображений и стандартах диагностики.

Таблица 1. Процент пациентов с РАС с диагностируемыми структурными аномалиями головного мозга при МРТ-исследованиях.

Нейропатологический анализ посмертных тканей головного мозга позволяет охарактеризовать цитоархитектонику головного мозга с гораздо более высоким разрешением, чтобы выявить легкие структурные аномалии, которые не могут быть обнаружены с помощью клинической МРТ. Качественный и количественный анализ посмертных срезов головного мозга показал измененное ламинарное распределение нейронов, плохое формирование паттерна границы серого и белого вещества и лишние нейроны в слое I или белом веществе в большинстве случаев РАС (Bailey et al. , 1998; Хатслер и др., 2007 г.; Симмс и др., 2009 г.; Авино и Хатслер, 2010 г.; Облак и др., 2011). Как показано в таблице 2, клинико-патологическое исследование показало, что у 4 из 6 пациентов с аутизмом в головном мозге наблюдается нарушение слоистости нейронов в различных областях коры головного мозга и эктопическое распределение нейронов в белом веществе (Bailey et al., 1998). При систематическом анализе серийных срезов всего мозга в передней части поясной извилины у 8 из 9 пациентов с аутизмом были обнаружены необычно малый размер сомы, более плотно уплотненные нейроны и менее отчетливая ламинарная архитектура (Kemper and Bauman, 1998).Стереологический анализ передней поясной коры показал неравномерное расслоение в 3 из 9 аутичных мозгов и повышенную плотность нейронов в подкорковом белом веществе в остальных случаях (Simms et al., 2009). Последующее исследование, проведенное той же исследовательской группой, сообщило об изменении распределения нейронов в разных слоях и увеличении числа нейронов в белом веществе задней поясной коры во всех 8 аутичных мозгах (Oblak et al. , 2011). Недавнее мелкомасштабное патологоанатомическое исследование показало, что очаговое нарушение ламинарной архитектуры коры произошло в префронтальной и височной коре у 10 из 11 детей с РАС и у 1 из 11 здоровых детей (Stoner et al., 2014). Эти изменения в цитоархитектуре коры головного мозга при аутизме являются убедительным признаком дефектов радиальной миграции корковых нейронов во время развития, хотя нарушение апоптоза нейронов также может привести к увеличению плотности нейронов в белом веществе и слое I коры (Avino and Hutsler, 2010). ). Вместе с вышеупомянутыми исследованиями МРТ эти нейропатологические данные подтверждают мнение о том, что у большинства, если не у всех, людей с РАС есть дефекты миграции нейронов в определенных областях мозга, хотя у большинства людей с РАС дефицит миграции нейронов незначителен, а общее цитоархитектоника головного мозга сохраняется (Hutsler et al., 2007).

Таблица 2. Процент аутичных мозгов с аберрантной миграцией нейронов, выявленных невропатологическими исследованиями.

Структурная МРТ и невропатологические данные также показали, что дефицит миграции нейронов в мозге аутистов сильно гетерогенен в отношении мест возникновения, типов пораженных клеток, количества эктопических нейронов и связанных структурных изменений. Аберрантная миграция нейронов у аутичных субъектов или моделей РАС у грызунов наблюдалась в большинстве областей мозга, имеющих отношение к аутистическому поведению, включая лобную и височную кору, поясную кору, мозжечок и ядра шва.В коре головного мозга в подгруппах людей с РАС наблюдался дефицит как радиальной миграции пирамидных нейронов (Fukuda and Yanagi, 2017), так и тангенциальной миграции ГАМКергических интернейронов (Provenzano et al., 2017). В мозжечке аутистов присутствие в диспластическом узле как ГАМКергических клеток Пуркинье, продуцируемых желудочковой зоной мозжечка, так и глутаматергических гранулярных нейронов, продуцируемых ромбической губой, указывает на аномальную миграцию этих двух основных типов клеток (Wegiel et al. , 2010). В ядрах шва дефекты миграции серотониновых (5-гидрокситриптаминовых [5-HT]) нейронов могут вызывать аномальные уровни 5-HT в префронтальной коре аутистического мозга (Miyazaki et al., 2005; Kuwagata et al., 2009). ).

Дефицит миграции нейронов также наблюдался во многих генетических моделях РАС у грызунов, которые имитируют болезнетворные мутации у аутистов (Penagarikano et al., 2011; Feliciano et al., 2012; Provenzano et al., 2017). В моделях на грызунах, которые имитируют РАС, вызванное факторами окружающей среды, такими как иммунизация матери (Patterson, 2011), пренатальное воздействие вальпроевой кислоты (VPA) (Ranger and Ellenbroek, 2016) и перинатальное воздействие гербицида глюфосината аммония (Herzine et al., 2016), дефицит миграции нейронов является характерным признаком (Kuwagata et al., 2009; Oskvig et al., 2012).

Недостаточность миграции нейронов в мозге аутистов не диагностируется

Как упоминалось выше, более 30% пациентов с РАС имеют клинические проявления структурных пороков развития головного мозга, которые отражают дефицит миграции нейронов (таблица 1). Поскольку умеренный дефицит миграции может быть за пределами возможностей обнаружения с помощью технологий клинической визуализации (Schumann and Nordahl, 2011), нельзя полностью исключить участие дефицита миграции нейронов в РАС без видимой деформации головного мозга.Клинические проявления порока развития головного мозга зависят от скопления большого количества эктопических нейронов в очаговой зоне. Если небольшая популяция эктопических нейронов разбросана по обширной области мозга, общая структура ткани все равно сохранится, несмотря на существование неуместных нейронов. В такой ситуации выявить эктопические нейроны можно только при гистологическом анализе посмертных тканей головного мозга. У большинства людей с РАС дефицит миграции нейронов незначителен и не вызывает серьезных структурных аномалий головного мозга.Патогенное воздействие легкого дефицита миграции нейронов не следует игнорировать, поскольку исследования на животных показали, что даже очень незначительный дефицит миграции, затрагивающий всего десять тысяч кортикальных нейронов, вызывает длительные поведенческие аномалии (Vomund et al. , 2017). Другим примером является то, что активация пути mTOR в линии интернейронов нарушает миграцию интернейронов в кору и снижает судорожный порог, хотя это не приводит к видимым аномалиям головного мозга (Fu et al., 2012; Д’Гама и др., 2017). Более строгий метод обнаружения этого типа диффузной гетеротопии нейронов состоит в том, чтобы специально пометить различные субпопуляции нейронов в посмертных тканях мозга. Такой метод не нашел широкого применения в анализе клинической патологии, хотя он был обычной лабораторной практикой при анализе тканей животных.

Некоторые эктопические нейроны подвергаются апоптозу из-за недостаточной трофической поддержки со стороны области мозга места назначения миграции. Эти нейроны элиминируются на более поздних стадиях развития, что приводит к отрицательному диагнозу.Эта возможность подтверждается результатами исследований на животных. Внутриутробная электропорация эмбриональных кортикальных нейронов с кшРНК против гена риска РАС Robo4 у мышей и крыс привела к дефициту радиальной миграции кортикальных нейронов, а общее количество нейронов, неправильно локализованных в глубоких слоях коры, было заметно снижено у молодых взрослых стадии по сравнению с неонатальной стадией (Zheng et al. , 2012). Аналогичное исследование, проведенное на крысиных эмбрионах, также показало потерю нейронов, которые не мигрировали должным образом после нокдауна гена disabled-1 (Dab1) (Vomund et al., 2017).

В совокупности дефицит миграции нейронов представляет собой важный патологический признак аутичного мозга, хотя у некоторых людей с РАС нет четкого клинического диагноза дефицита миграции нейронов. Из-за неспособности современных методов клинической визуализации обнаруживать диффузные поражения, процент аутичных субъектов с дезорганизованной миграцией нейронов мог быть недооценен в клинических отчетах. Дефицит миграции нейронов должен быть важным биомаркером РАС и целью вмешательства для его лечения.

Механизмы, лежащие в основе фенотипической гетерогенности дефицита миграции нейронов

Теоретически поведенческие последствия дефицита миграции нейронов зависят от области мозга, которая потеряла надлежащую входную или выходную связь из-за аномальной миграции группы нейронов. Генетические исследования выявили группу генов риска множественных психических заболеваний (Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013b). Более того, мутации в одном гене риска РАС могут быть связаны с различной степенью социальной инвалидности и различными сопутствующими расстройствами, включая шизофрению, умственную отсталость, нарушение речи, эпилепсию и задержку развития (Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013a).Одной из возможных причин, по которой мутации в одном гене могут вызывать широкий спектр клинических проявлений, является то, что большинство генов риска РАС представляют собой большие гены с несколькими функциональными доменами, каждый из которых взаимодействует со специфическим сигнальным комплексом. Мутации в разных доменах одной и той же молекулы могут приводить к различному или даже противоположному влиянию на нижележащие сигнальные каскады. Поэтому фенотипические последствия мутаций одного гена в разных сайтах могут существенно различаться.

Недавно соматические мутации стали еще одним важным механизмом нарушений миграции нейронов с видимыми поражениями головного мозга или без них.Эти мутации способствуют широкому спектру нейропсихиатрических состояний, включая эпилептические энцефалопатии, умственную отсталость и РАС (D’Gama and Walsh, 2018). В отличие от традиционных генетических мутаций, которые наследуются от клеток зародышевой линии и присутствуют во всех клетках больного человека, соматические мутации возникают постзиготически и присутствуют в подмножестве соматических клеток. Установлено, что человеческий мозг очень уязвим к соматическим мутациям в период активного нейрогенеза (Lim et al., 2017; Д’Гама и Уолш, 2018). Показано, что для возникновения трудноизлечимой фокальной эпилепсии достаточно низкого уровня соматических мутаций головного мозга (Lim et al., 2015; Nakashima et al., 2015). Соматические мутации в генах, связанных с миграцией нейронов, случайным образом возникают в разных группах нейральных предшественников или на разных стадиях развития, что приводит к различным типам фокальной гетеротопии (Pilz et al. , 1999; Quelin et al., 2012; Blumcke and Sarnat, 2016). . Следовательно, идентичные мутации в одном и том же гене, связанном с миграцией нейронов, могут приводить к гетерогенным фенотипам заболевания в зависимости от того, когда происходит мутация и какие субпопуляции нейронов поражены.

Ассоциация дефицита миграции нейронов с нарушенными сетевыми функциями

Из-за плеотропной природы большинства генов дефекты сетевых функций мозга при генных мутациях обычно связаны с несколькими механизмами. Некоторые генные мутации прямо влияют на электрофизиологические свойства и синаптическую передачу нейронов в мозговых цепях, в то время как другие могут косвенно изменять сетевую активность, влияя на различные ранние процессы развития, включая нейрогенез, миграцию нейронов и развитие аксонов/дендритов.Дефекты в этих ранних процессах развития имеют широкий спектр последствий для своевременного, скоординированного образования взаимосвязанных нейронных сетей. Основываясь на результатах клинической невропатологии и исследованиях на животных моделях, мы предлагаем несколько потенциальных механизмов того, как аномальная миграция нейронов может влиять на проводку и функцию мозговых цепей.

Одна из возможностей состоит в том, что нарушенная функция сети вызвана аномальной функцией неправильно расположенных нейронов из-за отсутствия соответствующей афферентной иннервации в эктопической локализации.Многие аксоны в головном мозге перемещаются и иннервируют клетки-мишени по специфическому для пластинки паттерну (Huberman et al., 2010). Хотя общая ламинарная структура сохраняется, когда небольшое количество нейронов не может мигрировать в нужный клеточный слой, неправильно расположенные нейроны могут потерять иннервацию за счет волокон, которые перемещаются и иннервируют нейроны в указанном клеточном слое и, таким образом, не возбуждаются должным образом. С этим представлением согласуется тот факт, что дефицит радиальной миграции кортикальных нейронов, вызванный in utero электропорацией коры крысы с shRNAs против гена даблкортина (Dcx), сильно снижает как глутаматергические, так и ГАМКергические синапсы в эктопических нейронах (Ackman et al., 2009; Мартино и др. , 2018).

Другая возможность заключается в том, что неспособность эктопических нейронов иннервировать правильные мишени приводит к аномальному срабатыванию нейронов-мишеней. Типичным примером такого сценария является то, что неспособность корковых интернейронов проникнуть в кору и заселить ее приводит к уменьшению торможения корковой сети. Дистальные (Dlx) гомеобоксные гены Dlx1, 2, 5 и 6 играют важную роль в созревании и миграции развивающихся ГАМКергических интернейронов (Anderson et al., 1997). Точечные мутации в генах Dlx1, 2 и 6 были обнаружены у пациентов с РАС (Liu et al., 2009; Nakashima et al., 2010), что указывает на роль ГАМКергической дисфункции в РАС. Dlx1 и 2 необходимы для правильной миграции всех GABAergic интернейронов, а Dlx5 и 6 необходимы для развития производных MGE парвальбумин-экспрессирующих интернейронов, которые населяют кору и гиппокамп (Wang et al., 2010). У мышей с двойным нокаутом Dlx1/2 тангенциальная миграция интернейронов из ганглиозных возвышений в кору и гиппокамп полностью устраняется (Anderson et al. , 1997; Кобос и др., 2005). У мышей с одиночным нокаутом Dlx1 или Dlx2 миграция интернейронов обычно не нарушена, но у них меньше интернейронов, аномальная морфология нейритов и повышенная предрасположенность к судорогам (Cobos et al., 2005, 2007; Mao et al., 2009). Смещенные кортикальные пирамидные нейроны из-за дефицита радиальной миграции способны проецировать свои аксоны в соответствующие области-мишени (D’Amato and Hicks, 1980; Jensen and Killackey, 1984; Lee et al., 1997; Ackman et al., 2009). Однако недавние исследования, сочетающие диффузионно-тензорную визуализацию и функциональную МРТ в состоянии покоя, выявили аномальную структурную и функциональную связь между гетеротопией и наложением серого вещества у пациентов с перивентрикулярной узловой гетеротопией (PVNH) (Christodoulou et al., 2012; Лю и др., 2017). Электрофизиологические исследования срезов коры нескольких крысиных моделей ПВНГ показали, что перекрывающееся нормотопическое серое вещество генерирует эпилептиформный разряд, который распространяется на гетеротопическое серое вещество, предполагая, что аберрантная миграция гетеротопических нейронов запускает пластические изменения перекрывающихся нормотопических нейронов, вызывая судороги (Sancini et al. al., 1998; Zhu and Roper, 2000; Benardete and Kriegstein, 2002; Ackman et al., 2009; Petit et al., 2014).

Неправильно расположенные нейроны в мозге аутистов часто демонстрируют задержку созревания (Wegiel et al., 2010; Бен-Ари, 2014). Электропорация внутриутробно мышиных эмбрионов с shРНК против нескольких генов, связанных с миграцией нейронов, например, члена 24 семейства доменов DCX и TBC1 (TBC1D24), не только замедляла радиальную миграцию трансфицированных нейронов, но также задерживала созревание эктопических нейронов (Ackman et al. ., 2009; Falace et al., 2014; Martineau et al., 2018), предположительно из-за недостаточной трофической поддержки из целевой области. В эктопических нейронах отсутствует несколько маркеров зрелых нейронов, но они имеют незрелое разветвление дендритов и формирование шипов, недостаточную обрезку дендритных шипов и отсроченное переключение возбуждающего на тормозное ГАМКергической синаптической передачи (Wegiel et al., 2010). Это также важные факторы, способствующие аномальной сетевой активности при множественных нарушениях головного мозга, включая РАС.

Терапевтическое значение дефицита миграции нейронов при РАС

В качестве нарушения развития основные симптомы РАС проявляются как следствие аномальной проводки цепей во время эмбрионального развития. Одна из основных проблем терапии РАС заключается в том, что невозможно нацелить фармакологическое вмешательство на процессы эмбрионального развития до постановки диагноза заболевания.Более того, необходимо проявлять особую осторожность в отношении риска неожиданных побочных эффектов любых фармакологических средств на эмбрионы. Поэтому важно изучить терапевтические вмешательства, которые могут эффективно обратить симптомы после диагностики заболевания на постнатальной стадии. Для РАС, связанного с дефицитом миграции нейронов, может быть разработана терапия для восстановления миграции нейронов.

Несколько исследований экспериментального лечения, нацеленного на миграцию нейронов у мышей и крыс, показали многообещающие терапевтические эффекты.В одном из таких исследований in utero электропорация эмбрионов с shRNAs против Dcx в нейронах коры головного мозга новорожденных эмбрионов мыши или крысы была выполнена для создания гетеротопии подкорковых полос. Электропорированные животные демонстрировали сниженный порог судорожного припадка, а неуместные нейроны стимулировались к миграции за счет повторной экспрессии Dcx на ранней постнатальной стадии. Повторное начало миграции таким образом восстанавливало как паттернирование нейронов, так и порог судорожного приступа, вызванного судорогами (Manent et al., 2009). Однако в этом исследовании не рассматривалось наличие причинно-следственной связи между восстановлением миграции нейронов и восстановлением судорожного порога. Тем не менее, эти данные свидетельствуют о том, что нарушения миграции нейронов можно лечить путем повторного включения программ развития для уменьшения размера корковых пороков развития и восстановления сетевой активности. Необходимо провести более сложные исследования, чтобы выяснить, можно ли также восстановить миграционный дефицит, вызванный мутациями других генов, путем восстановления экспрессии и функции мутировавших генов постнатально.Также необходимо определить критическое временное окно для эффективного восстановления миграции нейронов и сетевой активности путем повторной экспрессии пораженного гена.

В исследовании с использованием мышей с гетерозиготным нокаутом гена лиссенцефалии 1 (Lis1) (Lis1 ^±) исследователи обнаружили, что внутриутробный нокдаун кальпаина с помощью кшРНК частично восстанавливал дефектные слои коры у потомства Lis1 ^±, и внутрибрюшинная инъекция Применение ингибитора кальпаина ALLN беременным самкам Lis1 ^± подавляло апоптозную гибель нейронов и дефекты миграции нейронов у мутантных детенышей (Yamada et al., 2009). Та же исследовательская группа позже сообщила, что постнатальное лечение мышей Lis1 ^± ингибитором кальпаина, проникающим через гематоэнцефалический барьер, восстанавливало дефектную миграцию нейронов и улучшало аксональный транспорт, формирование мозговой цепи и поведенческие характеристики животных (Toba et al., 2013). . Кроме того, однократное применение ингибитора кальпаина ALLN в срезах головного мозга мышей Lis1 ^± восстанавливало частоты спонтанного и миниатюрного возбуждающего постсинаптического тока (EPSC) до уровней дикого типа. Этот эффект может быть связан с ингибированием расщепления кальпаинового субстрата αII-спектрина, хотя уровни белка Lis1 не восстанавливались (Sebe et al., 2013). Эти результаты показали возможность постнатального применения фармакологических агентов для лечения неврологических дефектов, связанных с дефицитом миграции нейронов, хотя причинно-следственная связь между восстановлением миграции нейронов, активностью нейронов и поведением животных еще предстоит изучить.

Фармакологическое воздействие на миграцию нейронов было проведено в модели аутизма у мышей с нокаутом гена миозина II и DISC1 (CAMDI), связанного с протеином спиральной спирали.CAMDI поддерживает ацетилирование α-тубулина в центросоме путем подавления активности гистондеацетилазы 6 (HDAC6). У мышей с нокаутом CAMDI гиперактивность HDAC6 вызывает деацетилирование α-тубулина в центросоме, что приводит к аберрантной миграции кортикальных нейронов и аномальному поведению животных. Корковая радиальная миграция и психические проблемы мышей с нокаутом CAMDI были спасены ингибитором HDAC6 (Fukuda et al. , 2016). Необходимы дальнейшие исследования для определения сроков, количества и специфики области мозга для эффективного лечения (Fukuda and Yanagi, 2017).

Вместе эти результаты показали, что, хотя связь между восстановлением миграции нейронов и восстановлением функции мозга еще предстоит определить, миграция нейронов может быть многообещающей мишенью для скрининга лекарств на моделях животных с РАС и в тканевых культурах. Вполне возможно, что раннее вмешательство необходимо в критический период постнатального развития мозга, когда и миграция нейронов, и сетевая функция все еще обратимы.

Заключение

Клиническая визуализация головного мозга, нейропатологический анализ и исследования на животных выявили дефицит миграции нейронов как отличительный признак аутичного мозга.Дефицит миграции нейронов, скорее всего, является фундаментальным фактором, способствующим РАС, и важными биомаркерами для диагностики РАС и фенотипического считывания при скрининге лекарств для лечения РАС. Быстрый прогресс был достигнут в изучении способов постнатального лечения, чтобы обратить вспять миграцию нейронов и дефекты мозговой сети в моделях грызунов с нарушениями миграции нейронов. Существует настоятельная необходимость выяснить постнатальное временное окно для восстановления миграции нейронов и изучить терапевтический эффект коррекции миграции нейронов для лечения РАС.

Вклад авторов

X-BY задумал эту идею. Все авторы написали рукопись, прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (31771116 и 31871501), Фонда Саймонса (296143) и Восточно-китайского педагогического университета (11300-120215-10452).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим доктора Чао-Хун Ли за редактирование рукописи и ценные советы.

Ссылки

Акман, Дж. Б., Аникштейн, Л., Крепель, В., Бек, Х., Пеллегрино, К., Кардосо, К., и соавт. (2009). Аномальная сетевая активность в целевой генетической модели двойной коры головного мозга человека. J. Neurosci. 29, 313–327. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4093-08.2009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Акоста, М.Т. и Перл, П.Л. (2004). Данные визуализации при аутизме: от структуры к неисправности. Семин. Педиатр. Нейрол. 11, 205–213.

Реферат PubMed | Академия Google

Александр, В. мл., Вальц, Р., Бьянчин, М. М., Веласко, Т. Р., Терра-Бустаманте, В. К., Вихерт-Ана, Л., и соавт. (2006). Исход приступов после операции по поводу эпилепсии по поводу фокального кортикального диспластического поражения. Изъятие 15, 420–427.

Реферат PubMed | Академия Google

Андерсон, С.А., Эйзенштат, Д.Д., Ши, Л., и Рубинштейн, Дж.Л. (1997). Миграция интернейронов из базальных отделов переднего мозга в неокортекс: зависимость от генов Dlx. Наука 278, 474–476.

Реферат PubMed | Академия Google

Авино, Т. А., и Хатслер, Дж. Дж. (2010). Аномальное формирование клеток на границе серого и белого вещества коры при расстройствах аутистического спектра. Мозг Res. 1360, 138–146. doi: 10.1016/j.brainres.2010.08.091

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бейли, А., Luthert, P., Dean, A., Harding, B., Janota, I., Montgomery, M., et al. (1998). Клинико-патологическое исследование аутизма. Мозг 121 (часть 5), 889–905.

Реферат PubMed | Академия Google

Бил, Дж. К. (2014). Отчет о клиническом случае: нарушение миграции нейронов, связанное с дупликацией хромосомы 15q13.3, у мальчика с аутизмом и судорогами. J. Чайлд Нейрол. 29, N186–N188. дои: 10.1177/0883073813510356

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бенардете, Э.А. и Кригштейн, А. Р. (2002). Повышенная возбудимость и сниженная чувствительность к ГАМК на модели диспластической коры головного мозга у животных. Эпилепсия 43, 970–982.

Реферат PubMed | Академия Google

Блюмке, И., и Сарнат, Х. Б. (2016). Соматические мутации, а не вирусная инфекция, классифицируют фокальную кортикальную дисплазию II типа как mTORопатию. Курс. мнение Нейрол. 29, 388–395. doi: 10.1097/WCO.0000000000000303

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Боззи, Ю., Провенцано, Г., и Касароза, С. (2018). Нейробиологические основы коморбидности аутизма и эпилепсии: акцент на дисбаланс возбуждения/торможения. евро. Дж. Нейроски. 47, 534–548. doi: 10.1111/ejn.13595

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chang, B.S., Ly, J., Appignani, B., Bodell, A., Apse, K.A., Ravenscroft, R.S., et al. (2005). Нарушение чтения при нарушении миграции нейронов при перивентрикулярной узловой гетеротопии. Неврология 64, 799–803.

Реферат PubMed | Академия Google

Чейст, П. , и Лебойе, М. (2012). Факторы риска аутизма: гены, окружающая среда и взаимодействие генов и окружающей среды. Диалоги Клин. Неврологи. 14, 281–292.

Реферат PubMed | Академия Google

Christodoulou, J.A., Walker, L.M., Del Tufo, S.N., Katzir, T., Gabrieli, J.D., Whitfield-Gabrieli, S., et al. (2012). Аномальные структурные и функциональные связи мозга при гетеротопии серого вещества. Эпилепсия 53, 1024–1032.doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03466.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кобос И., Борелло У. и Рубенштейн Дж. Л. (2007). Факторы транскрипции Dlx способствуют миграции за счет подавления роста аксонов и дендритов. Нейрон 54, 873–888.

Реферат PubMed | Академия Google

Кобос, И., Калканотто, М.Е., Вилайтонг, А.Дж., Твин, М.Т., Нобельс, Дж.Л., Барабан, С.К., и соавт. (2005). У мышей, лишенных Dlx1, обнаруживают специфическую для подтипа потерю интернейронов, сниженное торможение и эпилепсию. Нац. Неврологи. 8, 1059–1068.

Реферат PubMed | Академия Google

Группа по изучению перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013a). Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная по полногеномным SNP. Нац. Жене. 45, 984–994. doi: 10.1038/ng.2711

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Группа по изучению перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013b). Выявление локусов риска с общим воздействием на пять основных психических расстройств: полногеномный анализ. Ланцет 381, 1371–1379. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62129-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Д’Амато, С.Дж., и Хикс, С.П. (1980). Развитие двигательной системы: влияние радиации на развитие корково-спинномозговых нейронов и двигательную функцию. Экспл. Нейрол. 70, 1–23.

Академия Google

Д’Гама, А. М., Вудворт, М. Б., Хоссейн, А. А., Биззотто, С., Хатем, Н. Э., Лакурсьер, К. М., и соавт. (2017).Соматические мутации, активирующие путь mTOR у дорсальных телэнцефальных предшественников, вызывают континуум кортикальных дисплазий. Cell Rep. 21, 3754–3766. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Falace, A., Buhler, E., Fadda, M., Watrin, F., Lippiello, P., Pallesi-Pocachard, E., et al. (2014). TBC1D24 регулирует миграцию и созревание нейронов посредством модуляции ARF6-зависимого пути. Проц. Натл.акад. науч. США 111, 2337–2342. doi: 10.1073/pnas.1316294111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фелисиано, Д.М., Куон, Дж.Л., Су, Т., Тейлор, М.М., и Бордей, А. (2012). Постнатальный нейрогенез генерирует гетеротопии, обонятельные микроузелки и инфильтрацию коры после делеции одиночной клетки Tsc1. Гул. Мол. Жене. 21, 799–810. дои: 10. 1093/hmg/ddr511

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фергюсон, Б.Р. и Гао, В. Дж. (2018). Интернейроны PV: критические регуляторы баланса E / I для поведения, зависящего от префронтальной коры, и психических расстройств. Перед. Нейронный. Схемы 12:37. doi: 10.3389/fncir.2018.00037

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фу, К., Коутон, Б., Клинкскейлс, В., Брюс, А., Винценбургер, П., и Эсс, К.С. (2012). Развитие и функция ГАМКергических интернейронов модулируются геном Tsc1. Церебр. Кора 22, 2111–2119.doi: 10.1093/cercor/bhr300

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фукуда Т., Нагашима С., Абэ Т., Киёнари Х., Инатоме Р. и Янаги С. (2016). Спасение замедленной радиальной миграции, вызванной делецией CAMDI, и психического поведения с помощью ингибитора HDAC6. EMBO Rep. 17, 1785–1798.

Реферат PubMed | Академия Google

Фукуда, Т. , и Янаги, С. (2017). Психиатрическое поведение, связанное с дефектами цитоскелета при радиальной миграции нейронов. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 74, 3533–3552. doi: 10.1007/s00018-017-2539-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Галабурда А.М., Шерман Г.Ф., Розен Г.Д., Абойтис Ф. и Гешвинд Н. (1985). Дислексия развития: четыре последовательных пациента с корковыми аномалиями. Энн. Нейрол. 18, 222–233.

Реферат PubMed | Академия Google

Геррини, Р. (2005). Генетические пороки развития коры головного мозга и эпилепсия. Эпилепсия 46 (Прил. 1), 32–37.

Академия Google

Хатанака Ю., Чжу Ю., Торигоэ М., Кита Ю. и Мураками Ф. (2016). От миграции к расселению: пути, режимы миграции и динамика нейронов в развивающемся мозге. Проц. Япония. акад. сер. Б физ. биол. науч. 92, 1–19. doi: 10.2183/pjab.92.1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Herzine, A. , Laugeray, A., Feat, J., Menuet, A., Quesniaux, V., Ричард О. и соавт. (2016). Перинатальное воздействие гербицида глюфосината аммония ухудшает нейрогенез и миграцию нейробластов из-за дестабилизации цитоскелета. Перед. Клетка. Неврологи. 10:191. doi: 10.3389/fncel.2016.00191

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуберман, А. Д., Кладинин, Т. Р., и Байер, Х. (2010). Молекулярные и клеточные механизмы нацеливания на пластинчатые аксоны. Гавань Колд Спринг. Перспектива. биол. 2:а001743.doi: 10.1101/cshperspect.a001743

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хатслер, Дж. Дж., Лав, Т., и Чжан, Х. (2007). Гистологическая и магнитно-резонансная томография оценка слоев и толщины коры при расстройствах аутистического спектра. биол. Психиатрия 61, 449–457.

Реферат PubMed | Академия Google

Дженсен, К.Ф., и Киллаки, Х.П. (1984). Подкорковые проекции эктопических нейронов неокортекса. Проц.Натл. акад. науч. США 81, 964–968.

Реферат PubMed | Академия Google

Джесте, С.С., и Гешвинд, Д.Х. (2014). Распутывание гетерогенности расстройств аутистического спектра с помощью генетических открытий. Нац. Преподобный Нейрол. 10, 74–81. doi: 10.1038/nrneurol.2013.278

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ke, X., Hong, S., Tang, T., Zou, B., Li, H., Hang, Y., et al. (2008). Воксельное морфометрическое исследование структуры мозга у детей с высокофункциональным аутизмом. Нейроотчет 19, 921–925. doi: 10.1097/WNR.0b013e328300edf3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кемпер Т.Л. и Бауман М. (1998). Нейропатология детского аутизма. Дж. Невропатол. Эксп. Нейрол. 57, 645–652.

Академия Google

Коркмаз Б., Бенбир Г. и Демирбилек В. (2006). Миграционная аномалия в левой поясной извилине при аутистическом расстройстве. J. Чайлд Нейрол. 21, 600–604.

Реферат PubMed | Академия Google

Кувагата М., Огава Т., Сиода С. и Нагата Т. (2009). Наблюдение за мозгом плода в модели аутизма у крыс, вызванного вальпроатом: исследование нейротоксичности при развитии. Междунар. Дж. Дев. Неврологи. 27, 399–405. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2009.01.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lee, K.S., Schottler, F., Collins, J.L., Lanzino, G., Couture, D., Rao, A., et al. (1997). Генетическая животная модель неокортикальной гетеротопии человека, связанной с судорогами. J. Neurosci. 17, 6236–6242.

Реферат PubMed | Академия Google

Лим, Э.Т., Уддин, М., Де Рубейс, С., Чан, Ю., Камумбу, А.С., Чжан, X., и др. (2017). Частота, распространение и последствия постзиготических мозаичных мутаций при расстройствах аутистического спектра. Нац. Неврологи. 20, 1217–1224. doi: 10.1038/nn.4598

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лим, Дж. С., Ким, В. И., Канг, Х. К., Ким, С. Х., Парк, А. Х., Park, E.K., et al. (2015). Соматические мутации мозга в MTOR вызывают фокальную кортикальную дисплазию II типа, приводящую к трудноизлечимой эпилепсии. Нац. Мед. 21, 395–400. doi: 10.1038/nm.3824

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, В., Ан, Д., Тонг, X., Ниу, Р., Гонг, К., и Чжоу, Д. (2017). Регионально-специфическая связность у пациентов с перивентрикулярной узловой гетеротопией и эпилепсией: исследование, сочетающее диффузионно-тензорную визуализацию и функциональную МРТ. Рез. эпилепсии. 136, 137–142. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2017.08.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, Х., Новоседлик, Н., Ван, А., Хадсон, М.Л., Коэн, И.Л., Чадли, А.Е., и соавт. (2009). Гены DLX1 и DLX2 и предрасположенность к расстройствам аутистического спектра. евро. Дж. Хам. Жене. 17, 228–235. doi: 10.1038/ejhg.2008.148

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Манент, Дж. Б., Wang, Y., Chang, Y., Paramasivam, M., и LoTurco, JJ (2009). Реэкспрессия Dcx снижает гетеротопию подкорковых полос и судорожный порог в модели расстройства миграции нейронов у животных. Нац. Мед. 15, 84–90. дои: 10.1038/nm.1897

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мао Р., Пейдж Д. Т., Мерзляк И., Ким С., Текотт Л. Х., Джанак П. Х. и соавт. (2009). Снижение условной реакции страха у мышей, у которых отсутствует Dlx1 и наблюдается специфическая для подтипа потеря интернейронов. Дж. Нейродев. Беспорядок. 1, 224–236. doi: 10.1007/s11689-009-9025-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Martineau, F.S., Sahu, S., Plantier, V., Buhler, E., Schaller, F., Fournier, L., et al. (2018). Правильное ламинарное расположение в неокортексе влияет на правильное развитие дендритов и синапсов. Церебр. Кора 28, 2976–2990. doi: 10.1093/cercor/bhy113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миядзаки, К. , Нарита, Н., и Нарита, М. (2005). Материнское введение талидомида или вальпроевой кислоты вызывает аномальные серотонинергические нейроны у потомства: значение для патогенеза аутизма. Междунар. Дж. Дев. Неврологи. 23, 287–297.

Реферат PubMed | Академия Google

Накашима М., Сайтсу Х., Такей Н., Тохяма Дж., Като М., Китаура Х. и др. (2015). Соматические мутации в гене MTOR вызывают фокальную корковую дисплазию типа IIb. Энн. Нейрол. 78, 375–386.doi: 10.1002/ana.24444

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Накашима, Н., Ямагата, Т., Мори, М., Кувадзима, М., Сува, К., и Момои, М.Ю. (2010). Анализ экспрессии и обнаружение мутаций DLX5 и DLX6 при аутизме. Разработка мозга. 32, 98–104. doi: 10.1016/j.braindev.2008.12.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Nickl-Jockschat, T., Habel, U., Michel, T.M., Manning, J., Laird, A.R., Fox, P.Т. и др. (2012). Аномалии структуры мозга при расстройствах аутистического спектра — метаанализ исследований VBM с использованием оценки анатомического правдоподобия. Гул. Карта мозга. 33, 1470–1489. doi: 10.1002/hbm.21299

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Облак, А.Л., Розене, Д.Л., Кемпер, Т.Л., Бауман, М.Л., и Блатт, Г.Дж. (2011). Изменена цитоархитектура задней поясной коры, но нормальная плотность нейронов и интернейронов в задней поясной коре и веретенообразной извилине при аутизме. Аутизм Res. 4, 200–211. дои: 10.1002/золото.188

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Oskvig, D.B., Elkahloun, A.G., Johnson, K.R., Phillips, T.M., и Herkenham, M. (2012). Активация материнского иммунитета с помощью LPS избирательно изменяет профили экспрессии специфических генов миграции интернейронов и окислительного стресса у плода, не вызывая иммунного ответа плода. Поведение мозга. Иммун. 26, 623–634. doi: 10.1016/j.bbi.2012.01.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пенагарикано, О., Абрахамс Б.С., Герман Э.И., Винден К.Д., Гдаляху А., Донг Х. и др. (2011). Отсутствие CNTNAP2 приводит к эпилепсии, аномалиям миграции нейронов и основным дефицитам, связанным с аутизмом. Сотовый 147, 235–246. doi: 10.1016/j.cell.2011.08.040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Петерсон, Б.С. (1995). Нейровизуализация при нервно-психических расстройствах у детей и подростков. Дж. Ам. акад. Ребенок-подросток. Психиатрия 34, 1560–1576.

Реферат PubMed | Академия Google

Пети, Л.Ф., Джалаберт М., Бюлер Э., Мальваш А., Перет А., Шовен Ю. и соавт. (2014). Нормотопическая кора является основным фактором эпилепсии в экспериментальной двойной коре. Энн. Нейрол. 76, 428–442. doi: 10.1002/ana.24237

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Pilz, D. T., Kuc, J., Matsumoto, N., Bodurtha, J., Bernadi, B., Tassinari, C.A., et al. (1999). Гетеротопия подкорковых полос у редко пораженных мужчин может быть вызвана миссенс-мутациями в DCX (XLIS) или LIS1. Гул. Мол. Жене. 8, 1757–1760.

Реферат PubMed | Академия Google

Пивен, Дж., Бертье, М.Л., Старкштейн, С.Е., Неме, Э., Перлсон, Г., и Фолштейн, С. (1990). Магнитно-резонансная томография свидетельствует о дефекте развития коры головного мозга при аутизме. утра. Журнал психиатрии 147, 734–739.

Реферат PubMed | Академия Google

Quelin, C., Saillour, Y., Souville, I., Poirier, K., N’Guyen-Morel, M.A., Vercueil, L., et al.(2012). Мозаичная делеция DCX вызывает гетеротопию подкорковых полос у мужчин. Нейрогенетика 13, 367–373. doi: 10.1007/s10048-012-0339-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рейнджер, П., и Элленбрук, Б.А. (2016). Перинатальное влияние вальпроата на мозг и поведение: модель аутизма на животных. Курс. Верхняя. Поведение Неврологи. 29, 363–386. дои: 10.1007/7854_2015_404

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Санчини, Г., Franceschetti, S., Battaglia, G., Colacitti, C., Di Luca, M., Spreafico, R., et al. (1998). Диспластический неокортекс и подкорковые гетеротопии у крыс, получавших метилазоксиметанол: внутриклеточное исследование идентифицированных пирамидных нейронов. Неврологи. лат. 246, 181–185.

Реферат PubMed | Академия Google

Шифтер, Т., Хоффман, Дж. М., Хаттен, Х. П. мл., Хэнсон, М. В., Коулман, Р. Э., и Делонг, Г. Р. (1994). Нейровизуализация при детском аутизме. J. Чайлд Нейрол. 9, 155–161.

Реферат PubMed | Академия Google

Скотт, Дж. А., Шуман, К. М., Гудлин-Джонс, Б. Л., и Амарал, Д. Г. (2009). Комплексный объемный анализ мозжечка у детей и подростков с расстройством аутистического спектра. Аутизм Res. 2, 246–257. дои: 10.1002/аур.97

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Себе, Дж. Ю., Берштейн, М., Хироцунэ, С., Уиншоу-Борис, А., и Барабан, С. К. (2013).ALLN восстанавливает in vitro дефицит возбуждающей синаптической передачи у мышей с мутацией Lis1. J. Нейрофизиол. 109, 429–436. doi: 10.1152/jn.00431.2012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Симмс, М.Л., Кемпер, Т.Л., Тимби, К.М., Бауман, М.Л., и Блатт, Г.Дж. (2009). Передняя поясная кора при аутизме: неоднородность качественных и количественных цитоархитектонических признаков предполагает возможные подгруппы. Акта Нейропатол. 118, 673–684.doi: 10.1007/s00401-009-0568-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Stoner, R., Chow, M.L., Boyle, M.P., Sunkin, S.M., Mouton, P.R., Roy, S., et al. (2014). Участки дезорганизации в неокортексе детей с аутизмом. Н. англ. Дж. Мед. 370, 1209–1219. дои: 10.1056/NEJMoa1307491

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тоба С. , Тамура Ю., Кумамото К., Ямада М., Такао К., Хаттори С., и другие. (2013). Послеродовое лечение проницаемым через гематоэнцефалический барьер ингибитором кальпаина, SNJ1945, восстановило дефектную функцию при лиссэнцефалии. Науч. Реп. 3:1224. дои: 10.1038/srep01224

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вомунд, С., де Соуза Сильва, М. А., Хьюстон, Дж. П., и Корт, К. (2017). Поведенческая устойчивость и чувствительность к локально ограниченному дефициту миграции коры, вызванному нокдауном in utero disabled-1 у взрослой крысы. Церебр. Кора 27, 2052–2063. doi: 10.1093/cercor/bhw060

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, Y., Dye, C.A., Sohal, V., Long, J.E., Estrada, R.C., Roztocil, T., et al. (2010). Dlx5 и Dlx6 регулируют развитие корковых интернейронов, экспрессирующих парвальбумин. J. Neurosci. 30, 5334–5345. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5963-09.2010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вегель, Дж. , Kuchna, I., Nowicki, K., Imaki, H., Wegiel, J., Marchi, E., et al. (2010). Нейропатология аутизма: дефекты нейрогенеза и миграции нейронов, диспластические изменения. Акта Нейропатол. 119, 755–770. doi: 10.1007/s00401-010-0655-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямада М., Ёсида Ю., Мори Д., Такито Т., Кенгаку М., Умешима Х. и др. (2009). Ингибирование кальпаина увеличивает экспрессию LIS1 и частично восстанавливает in vivo фенотипов в мышиной модели лиссэнцефалии. Нац. Мед. 15, 1202–1207. doi: 10.1038/nm.2023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян, Д.Ю., Бим, Д., Пелфри, К.А., Абдуллахи, С., и Джоу, Р.Дж. (2016). Морфологические маркеры коры головного мозга у детей с аутизмом: структурное магнитно-резонансное исследование толщины, площади, объема и гирификации. Мол. Аутизм 7:11. doi: 10.1186/s13229-016-0076-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжэн, В. , Geng, A.Q., Li, PF, Wang, Y., and Yuan, X.B. (2012). Robo4 регулирует радиальную миграцию новорождённых нейронов в развивающейся неокортексе. Церебр. Кора 22, 2587–2601. doi: 10.1093/cercor/bhr330

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжу, В.Дж., и Роупер, С.Н. (2000). Снижение торможения в модели кортикальной дисплазии на животных. J. Neurosci. 20, 8925–8931.

Реферат PubMed | Академия Google

5832338

%PDF-1.4 % 1 0 объект > эндообъект 4 0 объект >поток 2022-03-05T16:40:50-08:002021-11-23T13:08:43-08:002022-03-05T16:40:50-08:00Заявитель ПриложениеPDF Pro 5.5uuid:ca7370ea-b2c4-11b2-0a00- 782dad000000uuid:46b13b55-1dd2-11b2-0a00-b800d89f9fffapplication/pdf

5832338

Администратор

Acrobat Distiller 8.1.0 (Windows)AppendPDF Pro 5.5 Linux Kernel 2.6 64bit 2 октября 2014 г. Библиотека 10.1.0 конечный поток эндообъект 2 0 объект > эндообъект 3 0 объект > эндообъект 5 0 объект > эндообъект 6 0 объект > эндообъект 7 0 объект > эндообъект 8 0 объект > эндообъект 9 0 объект > эндообъект 10 0 объект > эндообъект 11 0 объект > эндообъект 46 0 объект >/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]>>/Type/Page>> эндообъект 47 0 объект >/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]>>/Type/Page>> эндообъект 48 0 объект >/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]>>/Type/Page>> эндообъект 49 0 объект >/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]>>/Type/Page>> эндообъект 50 0 объект >/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]>>/Type/Page>> эндообъект 51 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text/ImageC]/XObject>>>/Type/Page>> эндообъект 52 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text/ImageC]/XObject>>>/Type/Page>> эндообъект 53 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text/ImageC]/XObject>>>/Type/Page>> эндообъект 54 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text/ImageC]/XObject>>>/Type/Page>> эндообъект 231 0 объект [233 0 Р] эндообъект 232 0 объект >поток д 576 0 0 431 0 0 см /Im0 Делать Вопрос БТ /T1_0 1 тс 8 0 0 8 94.

59241 771,99997 Тм (\(который не прошел экспертную оценку\) является автором/спонсором. Вся установка\ хтс зарезервировано. Запрещено повторное использование без разрешения. )Tj 41.37994 1 тд (Правообладатель этого препринта)Tj -17,95297 0 тд (эта версия опубликована 23 ноября 2021 г.) Tj -0,556 0 Тд (; )Tj 0 0 1 рг -18,84698 0 тд (https://doi.org/10.1101/2021.11.23.469731)Tj 0 г -1,89 0 Тд (дои: )Tj -7,22399 0 тд (препринт bioRxiv) Tj ET конечный поток эндообъект 139 0 объект >поток

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Підручник 5 клас мерзляк: Книга Математика. 5 клас. Підручник — А. Г. Мерзляк — Україна — 894296 – купить в Украине | ROZETKA

Скачати підручник 5 клас Математика Мерзляк 2018 рік

Розділ І. НАТУРАЛЬНІ ЧИСЛА І ДІЇ З НИМИ

Розділ II. ДРОБОВІ ЧИСЛА І ДІЇ З НИМИ

Підручник математика для 5 класу Мерзляк Полонський

Мерзляк Математика 5 клас Підручник купити

Россия напала на Украину!

Киев, ул. Кошица 7а. 25.02.2022

Под Киевом горит нефтебаза – утро 27 февраля, 2022.

Метро Киева, Украина — с 25 февраля по сей день

ул. Лобановского 6а, Киев, Украина. 26.02.2022

Искренне ваш, Народ Украины

Резюме

Ключевые слова

Els Bevier Published by.V.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

1. Введение

4. Обсуждение

границ | На пути к лучшему пониманию дефицита миграции нейронов при расстройствах аутистического спектра

Введение

Являются ли дефициты миграции нейронов общими нейропатологическими характеристиками РАС?

Деформация мозга аутистов из-за аберрантной миграции нейронов

Недостаточность миграции нейронов в мозге аутистов не диагностируется

Механизмы, лежащие в основе фенотипической гетерогенности дефицита миграции нейронов

Ассоциация дефицита миграции нейронов с нарушенными сетевыми функциями

Терапевтическое значение дефицита миграции нейронов при РАС

Заключение

Вклад авторов

Финансирование

Конфликт интересов

Благодарности

Ссылки

5832338

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Настройка браузера на прием файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Добавить комментарий Отменить ответ

Скачати підручник 5 клас Математика Мерзляк 2018 рік

Розділ І. НАТУРАЛЬНІ ЧИСЛА І ДІЇ З НИМИ

Розділ II. ДРОБОВІ ЧИСЛА І ДІЇ З НИМИ

Підручник математика для 5 класу Мерзляк Полонський

Мерзляк Математика 5 клас Підручник купити

Россия напала на Украину!

Киев, ул. Кошица 7а. 25.02.2022

Под Киевом горит нефтебаза – утро 27 февраля, 2022.

Метро Киева, Украина — с 25 февраля по сей день

ул. Лобановского 6а, Киев, Украина. 26.02.2022

Искренне ваш, Народ Украины

Резюме

Ключевые слова

Els Bevier Published by.V.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

1. Введение

4. Обсуждение

границ | На пути к лучшему пониманию дефицита миграции нейронов при расстройствах аутистического спектра

Введение

Являются ли дефициты миграции нейронов общими нейропатологическими характеристиками РАС?

Деформация мозга аутистов из-за аберрантной миграции нейронов

Недостаточность миграции нейронов в мозге аутистов не диагностируется

Механизмы, лежащие в основе фенотипической гетерогенности дефицита миграции нейронов

Ассоциация дефицита миграции нейронов с нарушенными сетевыми функциями

Терапевтическое значение дефицита миграции нейронов при РАС

Заключение

Вклад авторов

Финансирование

Конфликт интересов

Благодарности

Ссылки

5832338

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Настройка браузера на прием файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Related Articles

Пособие по русскому языку 10 11: Русский язык (10-11 классы) | Книги– Лабиринт

Гдз тетрадь для лабораторных работ по физике 9 – ГДЗ Физика за 9 класс Филонович Н.В., Восканян А.Г. тетрадь для лабораторных работ

Гдз по биологии пасечник 10: ГДЗ по биологии 10 класс Пасечник В.В. Углубленный уровень

Добавить комментарий Отменить ответ